Породице предиспониране на рак: синдром Ли-Фраумени

Ли-Фрауменијев синдром или ЛФС је генетско стање које предиспонира појединце на низ различитих карцинома. Људи са ЛФС често развијају ове карциноме раније у животу него што је типично за општу популацију. Такође може постојати већи ризик од другог или следећих карцинома у ЛФС.

Синдром је први пут препознат у неколико породица које су рано у животу развиле широк спектар различитих карцинома, посебно саркома. Поред тога, чини се да је већа вероватноћа да ће чланови породице током живота развити више нових и различитих карцинома. Фредерицк Ли и Јосепх Фраумени Јр, били су лекари који су први открили ова открића 1969. године, и тако је ЛФС добио име.

Зашто већи ризик од рака?

Људи са Ли-Фрауменијевим синдромом имају већи ризик од рака јер су наследили оно што је познато као мутација заметне линије у важном гену тзв.ТП53.

Мутација заметне линије је генетска промена која се догодила у заметној линији родитеља погођене особе - то јест, мутација се у почетку јавља у ћелијама јајника или тестиса које дају јајну ћелију и сперму. Мутације у овим ћелијама су једине врсте мутација које се могу пренети директно на потомство у време зачећа када се јајашце и сперматозоиди сусретну и формирају зиготу. Тако ће мутације заметних линија утицати на сваку ћелију у телу новог потомства; за разлику од њих, соматске мутације се у неком тренутку развијају негде код појединцапослезачећа, или много, много касније, и они утичу на променљив број ћелија у телу.

Кључне мутације заметних линија у породицама са ЛФС су оне које утичу на функцијуТП53ген. У свету истраживања рака,ТП53 ген је толико важан да је назван „чуваром генома“.

ТП53 је ген за супресију тумора - то јест, то је ген који штити ћелију од једног корака на путу ка раку. Када овај ген мутира тако да не ради како је предвиђено или ако му се функција у великој мери смањи, ћелија може да напредује до рака, често у комбинацији са другим генетским променама. Тестирање заТП53 мутације заметних линија први пут су развијене 1990. године, када је потврђена веза између п53 и ЛФС. Од тада, готово 250 мутација широмТП53 ген је откривен.

Мутација другог гена, хЦХК2, такође је повезана са ЛФС; међутим, његов значај је нејасан. Ген хЦХК2 је ген за супресију тумора који се активира као одговор на оштећење ДНК. Само мали број породица носи ову мутацију, а оне који су погођени имају сличан спектар малигних болести као и они са мутацијама ТП53.

Колико је висок ризик?

Процењено је да, у целини гледано, особа са ЛФС има 50% шансе да развије рак до 40. године и чак 90% шансе до 60. године. Ако имате ЛФС, ваш индивидуални ризик делимично зависи на то да ли сте мушко или женско, а жене углавном имају већи ризик од мушкараца.

Ако погледате доживотни ризик од рака код мушкараца и жена са ЛФС-ом ​​у 50-ој години, ризик од развоја карцинома распада се на следећи начин: 93% за жене и 68% за мушкарце. Ако и развију рак, жене такође имају тенденцију да развију тај рак у ранијој доби: у просеку 29 година наспрам 40 година старости код мушкараца.

Према студији Маи и ​​његових колега, већи ризик код жена углавном је последица рака дојке који се рано појавио. Ови истраживачи су такође открили да је међу женама које су имале позитиван тестТП53мутације, рак дојке је био убедљиво најчешћи злоћудни тумор. Кумулативна учесталост рака дојке била је око 85% до 60. године. У истој студији ризик од рака дојке значајно се повећао током 20-их година жене, што потврђује да је скрининг рака дојке почев од 20 година добра пракса код жена са ЛФС-ом.

Овај ниво ризика заТП53мутације су упоредиве са оним виђеним код жена са мутацијама клица у БРЦА1 и БРЦА2 - генима који су постали истакнутији извештавањем медија о генетском тестирању БРЦА1 / 2 мутација и превентивним мастектомијама (од познатих личности као што је Ангелина Јолие).

Шта су основни карциноми укључени?

Било који рак може се развити код било ког појединца у било ком тренутку. Међутим, познато је да људи са ЛФС имају ране дијагнозе рака и висок животни ризик од неколико „основних“ врста карцинома, укључујући следеће:

• Остеосарком - најчешћа врста рака која започиње у костима
• Саркоми меког ткива - врста рака која се развија из одређених ткива, попут масти, мишића, нерава, влакнастих ткива, крвних судова или дубоких кожних ткива
• Рак дојке са раним почетком
• Тумори на мозгу
• Леукемија - рак ћелија које формирају крв
• Кортикални карцином надбубрежне жлезде - рак коре надбубрежне жлезде, који је спољни слој надбубрежних жлезда (надбубрежне жлезде леже на врху бубрега и играју важну улогу у различитим хормоналним функцијама)

У студији компаније Клеихуес из 1997. године, најчешће идентификовани сарком у ЛФС био је остеосарком, што одговара 12,6% случајева, праћен туморима мозга (12%) и саркомом меког ткива (11,6%). Од саркома меког ткива, рабдомиосаркоми су најчешће идентификовани. Остали, ређи саркоми који су пријављени укључују фибросаркоме (који се више не сматрају правим ентитетом), атипичне фиброксантоме, леиомиосаркоме, орбиталне липосаркоме, саркоме вретенастих ћелија и недиференцирани плеоморфни саркоми. Хематолошке неоплазме или карциноми крви (као што су акутна лимфобластна леукемија и Ходгкинов лимфом) и адренокортикални карциноми јављају се у учесталости од 4,2%, односно 3,6%.

Како је идентификовано више породица са генетским мутацијама типичним за ЛФС, укључено је много више карцинома.

ЛФС спектар карцинома проширен је и укључује меланом, плућа, гастроинтестинални тракт, штитњачу, јајнике и друге карциноме.

На основу традиционалних процена, чини се да је ризик од развоја саркома меког ткива и рака мозга највећи у детињству, док ризик од остеосаркома може бити највећи током адолесценције, а ризик од рака дојке код жена се значајно повећава око 20-те године и наставља и даље пунолетство. Ове статистике се међутим могу променити, с обзиром да се пракса испитивања гена за предиспозицију рака развија.

Како се дефинише Ли-Фраумени синдром?

Постоје различити критеријуми и дефиниције за овај синдром. Неки су инклузивнији од других. Класични ЛФС је најо рестриктивнија дефиниција, јер захтева дијагнозу саркома пре 45. године живота, док наредне дефиниције, као што су критеријуми Цхомпрет, покушавају да усагласе еволуирајуће научно знање о врстама тумора и старости у време дијагнозе.

Класични ЛФС критеријуми:

• Дијагностикован вам је сарком (врста карцинома која укључује ћелије порекла мишића / скелета / зглобова / масти) пре 45 година и
• Имати рођака првог степена (родитеља, браћу и сестре или дете) са било којим раком дијагностикованим пре 45. године и
• Имајте другог рођака првог или другог степена (укључујући тетке, ујаке и још више) са било којим раком дијагностикованим пре 45 година или саркомом дијагностикованим у било којој доби.

Критеријуми слични Ли-Фрауменију (ЛФЛ):

• ЛФЛ критеријуми бацају ширу мрежу како би се укључили и други типови рака и неки рођаци дијагностиковани после 45. године, а у употреби су две различите дефиниције:
• Дефиниција брезе: Дијагностикован вам је било који рак или сарком у детињству, тумор мозга или адренокортикални карцином дијагностикован пре 45 година и имате рођака првог или другог степена са типичним раком Ли-Фраумени (сарком, рак дојке, тумор на мозгу, адренокортикални карцином или леукемија) у било којој доби и имају рођака првог или другог степена са било којим карциномом пре 60 година.
• Дефиниција јегуља: Имате двоје рођака првог или другог степена са малигним обољењима повезаним са Ли-Фрауменијем (сарком, рак дојке, тумор мозга, леукемија, адренокортикални тумор, меланом, рак простате, рак панкреаса) у било којој доби.

Цхомпрет критеријуми:

• Имате тумор који припада спектру тумора Ли-Фраумени (сарком меког ткива, остеосарком, рак дојке у пременопаузи, тумор мозга, адренокортикални карцином, леукемија или бронхоалвеоларни рак плућа) пре 46. године и имате најмање један први или други -степени сродник са тумором Ли-Фраумени (осим карцинома дојке, ако имате рак дојке) пре 56 година или са више тумора или
• Имате више тумора (осим више тумора дојке), од којих два припадају спектру Ли-Фраумени тумора, а први се догодио пре 46. године или
• Дијагностикован вам је адренокортикални карцином или тумор хороидног плексуса, без обзира на породичну историју.

Према прегледу ЛФС-а од стране Сцхнеидера и његових колега, најмање 70% појединаца којима је клинички дијагностиковано (то јест, користећи дефиниције попут оних горе) има идентификовану штетну мутацију заметних линија уТП53ген за супресију тумора.

Управљање раком

Ако појединац са ЛФС развије рак, препоручује се рутинско лечење карцинома, са изузетком рака дојке, код којег се препоручује мастектомија, а не лумпектомија, како би се смањио ризик од другог рака дојке и избегла зрачна терапија.

Онима са ЛФС се саветује да избегавају терапију зрачењем кад год је то могуће како би се ограничио ризик од секундарних малигних болести изазваних зрачењем. Међутим, када се зрачење сматра медицински неопходним да би се побољшала шанса за преживљавање од датог малигног обољења, оно се може користити према нахођењу лекара који лечи и пацијента.

Скрининг и надзор

Све је већи позив стручњака да направе консензус о томе како породице са ФЛС треба да буду прегледане и збринуте. Нажалост, док се наука брзо развија, још увек не постоји такав консензус у свим областима.

Учесталост штетнихТП53 мутације у општој популацији нису познате, а стварна учесталост ФЛС није позната. Процене варирају између 1 на 5000 и 1 на 20 000. Како се више породица подвргаваТП53тестирање, права преваленца ЛФС-а може постати јаснија.

Рјешавање ризика од рака дојке

У Сједињеним Државама, смернице Националне свеобухватне мреже за рак (НЦЦН) препоручују годишњи МРИ дојке онима са ФЛС у доби од 20 до 29 година и годишњи МРИ и мамографију од 30 до 75 година. У Аустралији националне смернице препоручују да се понуди билатерална мастектомија; у супротном, препоручује се годишњи МРИ дојке од 20 до 50 година. Сцхон и колеге препоручују да се код жена без карцинома са мутацијом у лечењу треба размотрити могућност билатералне мастектомије или скрининга дојке за смањење ризика.ТП53 ген.

Препоруке НЦЦН

На основу налаза да се ризик од рака дојке значајно повећава након друге деценије, препоруке укључују да билатералну мастектомију треба размотрити од 20. године. Годишњи ризик од рака дојке досеже врхунац око 40–45 година, а затим опада, тако да је билатерална мастектомија ређе користи женама старијим од 60 година.

• Свест о дојкама, почев од 18 година, периодичним, доследним самопрегледом дојки.
• Клинички преглед дојки, сваких 6–12 месеци, почев од 20 година
• Старост 20–29 година, годишњи МРИ преглед дојке са контрастом
• Старост 30–75 година, годишњи МРИ преглед дојке са контрастом и мамографијом уз разматрање томосинтезе
• Старост> 75 година, управљање треба разматрати на индивидуалној основи.
• За жене саТП53мутације које се лече од рака дојке и које нису имале билатералну мастектомију, скрининг годишњим МРИ дојке и мамографијом треба наставити како је горе описано.
• Када се разговара о опцији смањења ризика од мастектомије, требало би да постоје савети у вези са степеном заштите, степеном ризика од рака специфичног за старост, могућностима реконструкције и конкурентним ризицима од других карцинома. У такве дискусије треба укључити психосоцијалне, социјалне и аспекте квалитета живота подвргнуте мастектомији за смањење ризика.

Рјешавање других ризика од рака

Препоруке НЦЦН

• Свеобухватан физички преглед, укључујући неуролошки преглед са високим индексом сумње на ретке карциноме и друге малигне болести код преживелих од рака на сваких 6–12 месеци.
• Колоноскопија и горња ендоскопија на сваких 2–5 година, почев од 25 година или 5 година пре најранијег познатог карцинома дебелог црева у породици (шта год се пре догоди).
• Годишњи дерматолошки преглед почиње са 18 година.
• Годишњи МРИ за цело тело
• Годишња магнетна резонанца мозга може се изводити као део магнетне резонанце целог тела или као засебни преглед.

Други облици скрининга и надзора

Било је пилот-испитивање позитронске емисионе томографије (ФДГ-ПЕТ) / ЦТ скенирања код одраслих са ЛФС који су открили туморе код три од 15 особа. Ова ПЕТ-ЦТ скенирања, иако су одлична за проналажење одређених тумора, такође повећавају изложеност зрачењу сваки пут када се ураде, па је овај метод скенирања заустављен и пребачен на МРИ целог тела за одрасле саТП53штетне варијанте.

Неколико истраживачких група почело је да користи интензивни скрининг програм који укључује брзи МРИ целог тела, МРИ мозга, ултразвучни преглед абдомена и лабораторијске тестове функције кортекса надбубрежне жлезде. Овакав програм надзора може побољшати преживљавање људи са ЛФС откривањем тумора пре него што се појаве симптоми, али потребно је више студија да би се показало да овакав режим делује код одраслих и деце са ЛФС.

Појединци са ЛФС су питани о свом ставу према надзору рака, а чини се да већина верује у вредност надзора ради откривања тумора у раној фази. Такође су пријавили осећај контроле и сигурности повезан са учешћем у редовном програму надзора.

Тестирање деце на мутације ТП53

Могуће је тестирати децу и адолесценте на карактеристичне мутације ЛФС-а, али постављена су питања о потенцијалним ризицима, користима и ограничењима тога, укључујући недостатак доказаних стратегија надзора или превенције и забринутост због стигматизације и дискриминације.

Препоручује се тестирање особа млађих од 18 годинаТП53 патогене варијанте се раде у оквиру програма који пружа информације и савете пре и после и после теста.