Хемотерапија арсеновим триоксидом (АТО)

Арсенов триоксид - такође познат као АТО или трисенок - је антиканцерогени третман за подтип акутне мијелоичне леукемије познат као акутна промелоцитна леукемија или АПЛ. Овај подтип леукемије назива се и „М3 подтип“ акутне мијелоичне леукемије.

Резултати који користе АТО у лечењу новооткривених пацијената са АПЛ од ниског до средњег ризика били су веома повољни. Ови успеси подстакли су и научна истраживања која истражују потенцијалну употребу АТО у многим карциномима који нису АПЛ, укључујући малигне туморе који нису леукемијски, попут метастатског карцинома дебелог црева и тумора мозга, мултиформног глиобластома.

АТО се често комбинује са потпуно транс ретиноичном киселином (АТРА), ретиноидним агенсом који се користи у лечењу акутне промелоцитне леукемије. Ретиноидна једињења могу да везују рецепторе на ћелијама да би имала важна дејства на ћелијске животне циклусе. Показало се да је комбинација АТРА плус АТО супериорнија од АТРА плус хемотерапије у лечењу пацијената са стандардним ризиком са новооткривеном акутном промелоцитном леукемијом (АПЛ).

Како АТО ради?

Механизам деловања АТО-а није потпуно разумљив.

У лабораторијским испитивањима ћелија хумане промиелоцитне леукемије, АТО је проузроковао промене у изгледу ћелија као и преломе у ДНК - што обоје указује на процес познат као апоптоза или програмирану ћелијску смрт.

АТО такође узрокује оштећење фузионог протеина направљеног од ових мијелоцитних ћелија, названог Про-мијелоцитна леукемија / рецептор ретинојске киселине-алфа (ПМЛ / РАР алфа). Фузијски протеини су протеини створени спајањем два или више гена који су изворно кодирани за одвојене протеине.

АТО за АПЛ

АТО је одобрен за употребу у лечењу одређених случајева акутне промелоцитне леукемије или АПЛ, како следи:

• Ново дијагностиковани АПЛ са малим и средњим ризиком, при чему се АТО користи у комбинацији са потпуно транс-ретиноичном киселином или АТРА.
• Релапсиран / ватростални АПЛ, код људи чији су претходни третмани укључивали ретиноид и хемотерапију, у присуству одређених генетских промена у ћелијама карцинома - транслокацији т (15; 17) и / или присуству про-мијелоцитне леукемије / ретиноичне киселине -рецептор-алфа (ПМЛ / РАР-алфа) ген.

Бројање белих крвних зрнаца (ВБЦ) код презентације, или у време почетне процене и дијагнозе АПЛ, често се користи за стварање ових група ризика од АПЛ, при чему се користе следеће категорије:

• АПЛ са малим или средњим ризиком = почетни број ВБЦ ≤10 000 / микроЛ;
• АПЛ високог ризика = почетни број белих белих белих> 10 000 / микроЛ.

Сигурност и ефикасност АТО код деце старости до 17 година нису утврђени. Нема података о деци млађој од 5 година, а подаци су ограничени код старије деце: у једној анализи, седам пацијената млађих од 18 година (распон од 5 до 16 година) лечено је АТО у препорученој дози од 0,15 мг / кг / дан, а пет пацијената је постигло потпуни одговор.

Стопе одговора осталих подтипова АМЛ на АТО нису испитане. Студије са АТО су у току, а у будућности могу постојати разне додатне примене овог агенса у лечењу карцинома.

АТО + АТРА као индукциона терапија

Лечење АПЛ се разликује од третмана других врста АМЛ. Први корак лечења, познат као индукција, има за циљ ремисију и укључује присиљавање абнормалних ћелија АПЛ, промиелоцита, да одрасту у нормалније ћелије.

Алл-транс-ретиноична киселина или АТРА је нехемотерапијски лек који се често користи за индукцију, јер приморава малигне промиелоците да сазре у неутрофиле. То је једињење које је повезано са витамином А. АТРА, сама по себи, међутим, углавном није довољна за обављање посла индуковања ремисије - то јест, ремисије саме са АТРА имају тенденцију да буду краткотрајне и трају само неколико месеци .

Стога се АТРА обично комбинује са другим агенсима да би изазвала ремисију код људи са АПЛ. АТРА у комбинацији са хемотерапијом заснованом на антрациклинима је стандардни третман за који постоји најопсежније клиничко искуство и највећи број података.

Међутим, постоји поприлично занимање за употребу АТО (тамо где је то могуће) са АТРА, уместо стандардне хемотерапије засноване на антрациклинима. У почетку се ово видело као опција за људе који нису могли да толеришу хемотерапију засновану на антрациклинима. Подаци недавних клиничких испитивања, међутим, сугеришу да комбинација АТРА + АТО може дати резултате који су подједнако добри, ако не и супериорнији од стандардних режима комбиновања АТРА са хемотерапијом - код правих пацијената.

Већина података АТРА + АТО потиче из студија у којима су људи имали АПЛ ниског ризика и АПЛ средњег ризика; доступно је мање информација о томе како се АТРА + АТО може упоредити са хемиотерапијом АТРА + код пацијената са високоризичном АПЛ.

Консолидационе терапије

Као и код других врста АМЛ, пацијенти са АПЛ настављају да примају додатни третман, и то након што је завршен њихов почетни режим индукције, а овај каснији третман познат је као консолидациона терапија.

Конкретни режими лекова који се користе делимично зависе од тога који су третмани дати као индукциона терапија. Следе примери консолидационих терапија:

• Антрациклин + АТРА током неколико циклуса (различити антрациклини могу се користити у различитим циклусима)
• Антрациклин + цитарабин током најмање 2 циклуса
• АТО током 2 циклуса током око 75 дана, затим АТРА + антрациклин током 2 циклуса
• АТРА плус АТО за неколико циклуса

Терапије одржавања

За неке пацијенте са АПЛ, консолидацију може пратити терапија одржавања са АТРА најмање годину дана. Понекад се дају и мале дозе хемо лекова 6-меркаптопурин (6-МП) и метотрексат.

АТО за друга места болести - прелиминарно истраживање

Успеси са АТО у лечењу АПЛ подстакли су научно интересовање за потенцијалне улоге АТО у лечењу других малигних болести.

У многим случајевима је истраживање врло прелиминарно, понекад ограничено на „епрувете и студије на животињама“, међутим, чињеница да се АТО истражује на тако великом броју различитих места и подешавања болести је сама по себи невероватна.

Следи узорак ових различитих праваца истраживања.

Метастазе у плућима из рака дебелог црева

Усвојена терапија Т-ћелијама је третман који се користи имуном систему у борби против рака и других болести. Т ћелије се сакупљају од пацијента и узгајају се у лабораторији како би се максимизовале шансе за успешан одговор имуног система, а затим враћају пацијенту у борбу против рака.

У студији на животињама коју су спровели Ванг и колеге објављене уОнцотаргет, АТО у комбинацији са цитотоксичним Т ћелијама имао је синергијски ефекат и продужио време преживљавања у моделу плућних метастаза карцинома дебелог црева. Ванг и истраживачи су приметили да се успеси са усвојеном терапијом Т-ћелијама често приписују смањењу регулаторних Т ћелија и да АТО може имати позитивне ефекте исцрпљујући ове ћелије.

Метастазе у плућима од рака јетре

С обзиром на успех АТО-а у АПЛ-у, истраживачи су се питали да ли АТО може имати сличан ефекат код карцинома јетре. Показало се да инфузије АТО инхибирају раст тумора у раку јетре, наводи се у извештају Лу-а и његових колега.

Поред тога, наводи се да је АТО ефикасан лек у лечењу плућних метастаза од рака јетре и сродних болова од рака.Лу и колеге су приметили да су студије показале да АТО може инхибирати инвазију и метастазирање ћелија карцинома јетре инхибицијом протеина званог РхоЦ и да РхоЦ и његов „молекул рођака“ езрин могу бити укључени у антитуморску функцију АТО .

Стога су имали за циљ да проуче механизам инхибиције метастатских ћелија карцинома јетре помоћу АТО. Користили су обрасце експресије езрина пре и после АТО третмана као свој прозор посматрања, и открили су да АТО третман може значајно смањити експресију езрина у раку јетре.

Глиобластома мултиформе

Глиобластома мултиформе, или ГБМ, је брзорастући, агресивни тумор на мозгу. Ово је врста рака која је одузела живот Теду Кеннедију и она којој је сенатор Јохн МцЦаин дијагностикован 2017. године.

Извештено је да арсенов триоксид инхибира, али не и назадује раст широког спектра солидних тумора, укључујући ГБМ, у клинички безбедној дози (1-2 μМ). Иосхимура и колеге приметили су да ниска концентрација (2 μМ) арсенског триоксида може да индукује диференцијацију ГБМ ћелија и такође може да појача ефекат других терапија против рака када се користе у комбинацији у њиховој студији на мишевима, а нада се да то може представљати нове могућности за будуће ГБМ терапије.

Остеосарком

Остеосарком је уобичајени рак костију, а стопа излечења није се много померала у последњих 25 до 30 година.

Процес који се назива аутофагија односи се на лизосоме ћелија који разграђују и елиминишу протеинске агрегате и оштећене органеле - у суштини уклањајући смеће, како би цитоплазма ћелије била чиста.

Модулација аутофагије се сматра потенцијалном терапијском стратегијом за остеосарком, а претходна студија је показала да АТО показује значајну антиканцерогену активност.

Ву и колеге недавно су показали да је АТО повећао активност аутофагије у експерименталним хуманим ћелијама остеосаркома (ћелијска линија МГ-63). Занимљиво је да је блокирање аутофагије (употреба лекова или генетски инжењеринг)смањилаАТО-индукована ћелијска смрт, што сугерише да АТО покреће аутофагичну ћелијску смрт у МГ-63 ћелијама.

Ву и колеге закључили су: „Ови подаци заједно показују да АТО индукује смрт ћелија остеосаркома индукујући прекомерну аутофагију, која се посредује путем РОС-ТФЕБ. Ова студија пружа нови антитуморски механизам лечења АТО у остеосаркому. “

Реч од врло доброг

Током последњих тридесет година, АПЛ је од високо фаталне болести прешао у високо излечиву. Стратегије лечења АТРА-ом, хемотерапијом и у новије време АТО-ом сматрају се кључним елементима у овом напретку.

Са овим напретком, ипак постоји нека „неуређена територија“. Овде се могу размотрити дугорочнија дугорочна безбедност и ефикасност АТО-а, иако су дугорочни подаци са АТО + АТРА који су до сада пријављени били повољни. Још једно неуређено подручје може бити оно које су префериране терапије одржавања у доба АТРА / АТО.