Абскопални ефекат је теорија која описује зашто понекад коришћење локалног третмана на једном подручју метастатског карцинома (као што је зрачна терапија) може довести до смањења карцинома на нелеченом подручју. Иако се овај феномен у прошлости доживљавао као ретка појава, учестао је са доласком лекова за имунотерапију као што су инхибитори контролних пунктова за лечење карцинома. Основни механизам овог феномена још увек није јасан, али сматра се да би локализовани третман могао да подстакне имуни систем да нападне ћелије карцинома у удаљеном региону.
Цаван Имагес / Гетти Имагес
Апскопални одговор виђен је најчешће код метастатског меланома, али је такође демонстриран и код карцинома као што су недробноћелијски рак плућа и рак бубрега, а чини се да микрооколина окружује туморе („нормалне“ ћелије у близини тумора) може играти улогу у томе да ли се ефекат јавља или не.
Постоји много питања без одговора, али у току је велики број клиничких испитивања која траже одговоре, као и методе које би могле да појачају апскопални ефекат.
Утицај и потенцијал за метастатски рак
Метастатски рак, или карцином који се проширио на регије изван оригиналног тумора (рак ИВ стадијума), озлоглашено је тежак за лечење.
Иако се зрачење традиционално користи као палијативни третман (за смањење симптома, али не и за продужење живота) или за локалну контролу рака, разумевање апскопалног ефекта, зашто се понекад јавља и методе за појачавање одговора могу лекарима пружити додатни метода за лечење метастатске болести. Другим речима, учење појачавања апскопалног ефекта могло би да резултира зрачењем као стандардним делом лечења (барем неких) метастатских карцинома.
Кроз апскопални ефекат, терапија зрачењем такође може потенцијално помоћи људима који раније нису реаговали на имунотерапијске лекове да почну да реагују.
Основе апсолутног ефекта
Апскопални ефекат се може боље дефинисати увидом у основне речи тог израза.Абодноси се на „положај удаљен од“ исцопусзначи "мета".
Као такав, апскопални ефекат дефинише третман усмерен на једно подручје рака тела које има ефекат на рак у другом делу тела.
Локална наспрам системске терапије
Значај апскопалног ефекта лакше је разумети поделом лечења карцинома у две главне категорије: локално и системско лечење.
Локални третмани, попут хирургије, терапије зрачењем, терапије протонским зракама и радиофреквентне аблације, најчешће се користе за лечење карцинома у раној фази. Ови третмани су дизајнирани да елиминишу ћелије рака у локалном подручју, обично на оригиналном месту тумора.
Системски третмани или третмани широм тела обично су избор избора за метастатске (стадијум ИВ) солидне карциноме, јер су се ћелије карцинома прошириле изван подручја оригиналног тумора. Када се то догоди, локална терапија није у стању да елиминише све ћелије карцинома. Примери системских терапија укључују хемотерапију, циљане терапије, имунотерапију и хормоналну терапију. Ови третмани путују кроз крвоток да би доспели до ћелија тумора ма где се налазили у телу.
Локална терапија и метастатски рак
Локалне терапије се понекад користе са метастатским раком, али не обично са лековитом намером, као што је то случај са раним стадијумом карцинома. Зрачење може помоћи код симптома, као што је ублажавање болова у костима због коштаних метастаза или уклањање опструкције у дисајним путевима због великог тумора на плућима.
Специјализоване технике зрачења попут стереотактичке радиотерапије тела (СБРТ) понекад се користе за метастатски рак са лековитом намером када је присутно само неколико метастаза (олигометастазе). На пример, рак плућа који се проширио на једно или само неколико места у мозгу може се лечити СБРТ-ом (велика доза зрачења на малом подручју) у нади да ће искоријенити метастазе.
Иако локални третмани по дефиницији обично немају системске ефекте, када се зрачење комбинује са лековима за имунотерапију, то понекад може довести до смрти ћелија карцинома у удаљеном региону који се не лечи зрачењем (апскопални ефекат).
У тим случајевима се сматра да локална терапија може некако активирати имуни систем у борби против рака.
Историја
Абсцопал ефекат је први претпоставио 1953. Р. Х. Моле, МД. У то време то се називало „растворљивим ефектом“, јер се чинило да нешто у лечењу једног тумора утиче на други тумор.
Након овог описа, ефекат се ретко примећивао све док врста имунотерапије позната као инхибитори контролних тачака није почела да се користи. Инхибитори контролних пунктова могу се сматрати лековима који појачавају способност имунолошког система да се бори против ћелија карцинома тако што "скидају кочнице" са имунолошког система.
Године 2004. студије на животињама дале су додатну подршку теорији. Како су инхибитори контролних тачака ушли у слику, драматичан извештај објављен 2012. године уНев Енгланд Јоурнал оф Медицинеоткрио је да је терапија зрачењем у комбинацији са инхибитором контролне тачке довела до потпуног нестанка удаљених метастаза код пацијента са метастатским меланомом.Јавнији пример апскопалног ефекта вероватно је виђен код карцинома бившег председника Џимија Картера.
Апскопални ефекат је дефинитивно приказан у студији из 2015. године која је користила другу врсту имунотерапије. Цитокин под називом фактор стимулације колонија гранулоцит-макрофаг (ГМ-ЦСФ) у комбинацији са терапијом зрачењем довео је до апсцопалних одговора код људи са карциномом плућа и карцинома дојке.
Механизам
Механизам који лежи у основи апскопалног ефекта још увек је неизвестан, мада истраживачи верују да основни имунолошки одговор који зависи од микроокружења (нормалне ћелије које окружују тумор) игра значајну улогу.
Имунске акције
Наш имунолошки систем зна како се борити против рака, али, нажалост, многи карциноми су пронашли начин да се или сакрију од имунолошког система (попут стављања маске) или да луче супстанце које потискују имуни систем.
Једна од хипотеза (поједностављено) је да локална смрт ћелија ослобађа антигене - протеине на ћелијама карцинома које имуни систем може препознати као ненормалне или „несамосталне“. Откривају их ћелије у имунолошком систему које представљају антигене другим имунолошким ћелијама, што резултира прајмирањем цитотоксичних Т ћелија које затим могу да путују по телу како би напале туморске ћелије у другим регионима. Ово препознавање антигена од стране имунолошког система, како би се могао успоставити имуни одговор, слично је ономе што се дешава када људи примају имунизацију против бактерија и вируса.
У суштини, апскопални ефекат може деловати слично вакцини коју бисте добили да спречите инфекцију, али уместо тога делује као вакцина против рака да би убила ћелије рака.
Микроокружење тумора
Будући да су наши имуни системи дизајнирани да препознају и елиминишу ћелије рака, многи људи се питају зашто имуни систем једноставно не уништава све карциноме. Као што је напоменуто, многе ћелије рака су пронашле начине да се сакрију од имунолошког система или излуче хемикалије које потискују имуни систем, а да бисмо ово боље разумели, корисно је погледати микрооколину тумора или шта се дешава са нормалним ћелијама које окружују тумор.
Ћелије рака нису само клон ћелија које саме расту на хаотичан начин, већ су пронашле начине за контролу здравих, нормалних ћелија у својој близини.
Сузбијање имунитета / имунолошка толеранција микрооколине
Микроокружење око тумора је често имуносупресивно. То значи да имуни систем неће видети (открити) јединствене протеине на ћелијама карцинома (антигене). Пошто се не виде, не могу се представити цитотоксичним Т ћелијама, тако да ове ћелије не могу бити обучене да излазе и лове и убијају ћелије карцинома.
Лекови за имунотерапију са којима су многи људи сада упознати - инхибитори контролних пунктова - могу деловати (бар на један начин) побољшавајући имунолошку функцију микроокружења тумора. У студијама су ове прајмиране Т ћелије демонстриране када се види апскопални ефекат.
Терапија зрачењем не само да убија ћелије карцинома, већ може променити и микрооколину тумора.
Хетерогеност ткива
Знамо да карциноми нису један клон абнормалних ћелија. Ћелије рака настављају да еволуирају и развијају нове мутације, а различити делови тумора могу се заправо појавити прилично различито на молекуларном нивоу или чак под микроскопом. Припремајући имуни систем, зрачење може помоћи Т ћелијама да препознају више аспеката рака или хетерогености, чинећи рак имунијим системом видљивијим.
Врсте карцинома и карактеристике пацијената
Докази о апскопалном ефекту у комбинацији зрачења и лекова за имунотерапију постају све чешћи, али још увек далеко од универзалних и значајно варирају између различитих врста карцинома, различитих људи и различитих третмана.
Дефинисање апсолутног ефекта за сврхе студије
Да би био доследан када се гледају студије (бар од 2015. године), апскопални ефекат се дефинише као смањење површине удаљеног тумора за најмање 30% када се даје локални третман. Апскопални одговор може бити делимичан (30% или веће смањење тумора удаљених од места зрачења) или потпун (што не доводи до доказа о болести или НЕД).
Врсте рака
Апскопални ефекат се сада примећује код бројних врста карцинома, а највећа инциденција је код метастатског меланома. Имајући у виду могућност постојања друге методе за решавање метастатског карцинома, истраживачи покушавају да открију шта предвиђа да ли ће рак одговорити или не.
Сматра се да ћелије које инфилтрирају тумор могу утицати на то да ли се апскопални ефекат може појавити код одређене врсте карцинома.
Ћелије које се инфилтрирају у тумор (лимфоцити који се крећу из крвотока у тумор) могу имати функције које су или про-туморске или антитуморске, у зависности од превладавајућег типа ћелија. Изгледа да регулаторне Т ћелије (посебна врста ЦД4 + Т ћелија) и макрофаги имају про-туморске функције, док ЦД8 + Т ћелије имају антитуморске ефекте. Тумори који се инфилтрирају од ЦД8 + Т ћелија имају већу вероватноћу да покажу апскопални ефекат.
Ракови који имају значајну инфилтрацију Т ћелија укључују аденокарцином плућа, карцином бубрежних ћелија (рак бубрега) и меланом. Остали карциноми на овој листи укључују:
- Сквамозни ћелијски рак главе и врата
- Рак грлића материце
- Колоректални канцер
- Рак тимуса
- Сквамозни карцином плућа
Барем док се апскопални одговор боље не разуме и не развију начини за појачавање одговора, ово су карциноми код којих ће се ефекат највероватније видети. То је рекло, и као што је забележено у горенаведеној коначној студији из 2015. године, карциноми који немају значајну инфилтрацију Т ћелија, попут рака дојке, показали су одговор.
Карактеристике пацијента
Постоје и карактеристике пацијента које могу указивати на то ко ће вероватније имати апскопални одговор. Једно од њих је присуство здравог имунолошког система. Људи који имају супресију коштане сржи услед хемотерапије или имају рак који се инфилтрирао у коштану срж, ређе ће добити одговор.
Терет тумора
Терет тумора је термин који лекари користе за описивање обима рака у телу. Већи терет тумора може бити повезан са већим волуменом тумора, већим пречником тумора, већим бројем метастаза или њиховом комбинацијом.
Барем у досадашњим студијама изгледа да су људи који имају већи терет туморамањевероватно да ће имати апскопални одговор на зрачење плус имунотерапију.
Третмани карцинома повезани са апскопалним одговором
Абскопални ефекат се види најчешће најчешће када се лекови за имунотерапију комбинују са терапијом зрачењем, мада су објављени извештаји о случајевима када се зрачење користи самостално и са криотерапијом (код мушкараца са раком простате). Сматра се да употреба хемотерапије у комбинацији са имунотерапијом може имати донекле сличан ефекат.
Врсте имунотерапије и апскопални ефекат
Постоји много различитих врста имунотерапије, са различитим облицима који користе или имуни систем или принципе имунолошког система за борбу против рака.
Од њих, инхибитори контролних тачака су процењени најшире с обзиром на апскопални ефекат. Ови лекови у основи делују тако што уклањају кочнице имунолошком систему, тако да напада ћелије карцинома.
Тренутно одобрени инхибитори контролне тачке (са различитим индикацијама) укључују:
- Опдиво (ниволумаб)
- Кеитруда (пембролизумаб)
- Иервои (ипиллимумаб)
- Тецентрик (атезолизумаб)
- Имфинизи (дурвалумаб)
- Бавенцио (авелумаб)
- Либтаио (цемиплимаб)
(Већина ових лекова су инхибитори ПД1 или ПД-Л1, с тим што је Иервои инхибитор ЦТЛА-4.)
Остали облици имунотерапије који се испитују како би се искористио апскопални ефекат укључују додатне инхибиторе контролне тачке, терапију ЦАР Т-ћелијама (врста усвојене ћелијске терапије), модулаторе имуног система (цитокини) и вакцине против рака.
Врсте зрачења и апскопални ефекат
Апскопални ефекат се најчешће примећује код конвенционалне терапије спољним зрачењем снопом, али се такође процењује стереотактичком телесном радиотерапијом, терапијом протонским зракама и другим локалним третманима као што је радиофреквентна аблација.
Вањска зрачна терапија зрачењем
Преглед 16 клиничких испитивања из 2018. године на људима са метастатским меланомом који су примили инхибитор контролне тачке Иервои (ипилимумаб) плус зрачна терапија утврдио је значајан број стопа апскопалног одговора и побољшано преживљавање (без значајног повећања нежељених ефеката). Ефекат је забележен у медијани од 26,5% људи на комбинацију Иервои-а и зрачења, са нежељеним догађајима који нису већи од људи у контролним групама који су примали Иервои само.
Са раком плућа, студија из 2017. годинеЛанцет онкологија(КЕИНОТЕ-001) открио је да људи са узнапредовалим раком немалих ћелија плућа, који су претходно лечени било каквим зрачењем, имају знатно дуже преживљавање без напредовања и побољшавају целокупно преживљавање када се лече Кеитрудом (пембролизумаб). целокупно преживљавање је било 10,7 месеци наспрам 5,3 месеца без зрачења.
Постоји неколико извештаја о случају апскопалног ефекта код недробноћелијског карцинома плућа, код неких пацијената који током комбинације зрачења и инхибитора контролних тачака током дужег временског периода не показују знаке болести.
Ретки извештаји о случајевима такође су приметили апскопални ефекат зрачења код најмање једне особе са карциномима као што су рак дојке, рак једњака, рак јетре и рак простате (уз криотерапију).
Са стереотактичком радиотерапијом тела
Апскопални ефекат је такође демонстриран локализованим високим дозама зрачења у облику стереотактичке радиотерапије тела (СБРТ). У студији из 2018. објављеној уЧасопис за клиничку онкологију,људи са узнапредовалим карциномом плућа немалих ћелија сврстани су у једну од две групе. Једна група је примала Кеитруду (пембролизумаб) сама, док је друга примала Кеитруду у комбинацији са СБРТ на једно место метастаза у року од седам дана од почетка примене Кеитруде. Стопа одговора оних који су примили комбинацију била је 41%, у поређењу са само 19% код оних који су примили само Кеитруду.
Слично томе, студија из 2018. године која је проучавала комбинацију имунотерапије са СБРТ-ом насупрот само имунотерапији за људе са меланомом са можданим метастазама открила је да је комбинација повезана са скоро двоструким укупним преживљавањем.
Карактеристике зрачења и вероватноћа апсцопалног ефекта
Оптимална доза, фракционисање, време и величина поља зрачења још увек нису познати, али одговори повезани са СБРТ сугеришу да је мало поље зрачења било ефикасно у изазивању одговора, барем за неке људе. С обзиром да су Т ћелије врло осетљиве на зрачење, лечење на већој површини или дужи режим зрачења може смањити шансу да се види апскопални ефекат.
Потенцијал за побољшање одговора на имунотерапију
Узбудљива потенцијална употреба апскопалног ефекта може бити код људи који у почетку не реагују на лекове за имунотерапију (инхибитори контролних пунктова). Иако ови лекови понекад могу бити врло ефикасни у смањењу тумора као што су меланом или карцином плућа који немају мале ћелије, а понекад чак резултирају потпуном ремисијом, делују само на релативно мали проценат људи.
Конкретно, тумори који имају низак ниво ПД-Л1 или мали мутацијски терет имају тенденцију да не реагују добро на ове лекове. Постоје и неке врсте тумора које уопште не реагују добро на инхибиторе контролних тачака.
Надамо се да би зрачење могло довести до тога да ови лекови делују код неких људи за које раније нису били ефикасни. Студија из 2018. објављена уНатуре Медицинеје посматрао људе са метастатским не-ћелијским раком плућа који нису реаговали само на Иервои (ипилимумаб) у поређењу са људима леченим комбинацијом Иервои-а и зрачења. Међу онима који су примали комбиновани третман, 18% уписаних и 33% људи који су могли бити адекватно процењени имали су објективан одговор на лечење. Свеукупно, комбинација инхибитора контролне тачке и зрачења резултирала је контролом болести код 31% људи.Од оних који су постигли контролу болести, укупно преживљавање је било 20,4 месеца у поређењу са 3,5 месеца у контролној групи.
Имунске ћелије су анализиране и код оних који нису реаговали и код оних који су одговорили (код којих је зрачење индуковало одговор на Иервои-а) како би се помогло у одређивању механизма који је довео до апскопалног одговора. Тренутни биомаркери коришћени за предвиђање одговора на инхибиторе контролних тачака - експресија ПД-Л1 и терет мутације тумора - нису предвидели да ли ће особа одговорити.
Уместо тога, индукција интерферона-бета и повећање и смањење различитих клонова рецептора Т ћелија предвидели су одговор, сугеришући да је зрачење можда имуногено (резултира имунолошким одговором на тумор у другим регионима).
Ограничења и нежељени ефекти
Тренутно је апскопални одговор забележен само код малог процента људи који примају комбинацију инхибитора контролних тачака и терапије зрачењем, и остаје много питања. Неке од ових непознаница укључују:
- Оптимална доза, фракционисање и трајање зрачења (досадашње студије на животињским моделима биле су опречне)
- Оптимална величина поља зрачења (мања величина поља може бити боља јер су Т ћелије осетљиве на зрачење)
- Време зрачења у односу на имунотерапију било пре, током или после. (У студији са метастатским меланомом, употреба Иервои-а истовремено са зрачењем била је ефикасна, али друге студије сугеришу да је различито време можда пожељно и ово такође може да варира у зависности од одређеног лека за имунотерапију.)
- Да ли ће зрачење неких региона (на пример мозак насупрот јетри) вероватније резултирати апскопалним одговором него други
У току су многа клиничка испитивања (више од сто) која желе да одговоре на нека од ових питања. Поред тога, студије проучавају микроокружење тумора у нади да ће се даље разумети биологија која стоји иза апсцопалног одговора како би се повећале шансе да се догоди.
Последице
Важно је сагледати не само ефикасност лечења, већ и учесталост нежељених ефеката и нежељених реакција приликом комбиновања зрачења са имунотерапијом метастатског карцинома. Као и код било ког третмана, могу се појавити нежељени ефекти терапије зрачењем.
У досадашњим студијама комбинација лекова за зрачење и имунотерапију се обично добро подноси, са токсичностима сличним онима које се примећују само на лековима за имунотерапију.
Улога у лечењу рака данас
Тренутно се расправља о томе да ли би зрачење требало икада користити првенствено у нади да ће изазвати апскопални ефекат, а већина лекара верује да би зрачење у комбинацији са имунотерапијским лековима требало да буде резервисано за оне који би могли имати користи од зрачења.
Ово је посебно тачно јер постоји много питања без одговора. Срећа је, међутим, што се истраживање о апскопалном ефекту проширује истовремено док истраживачи проучавају предности лечења олигометастазама и да ли лечење солитарних или само неколико метастаза из солидног тумора у други регион може побољшати исходе.
Будућност: истраживање и потенцијални утицај
Много се може научити о искоришћавању апскопалног ефекта, а рана истраживања пружају наду у додатне употребе овог феномена у будућности.
С обзиром да комбинација зрачења и имунотерапије може у основи да делује као вакцина (подучавајући наш имуни систем да препознаје ћелије рака тако што „види“ ћелије рака убијене зрачењем), ефекат може бити користан у стварању антитуморских вакцина у будућности. Постоји чак и нада да ће повећање имунитета против рака на овај начин једног дана можда играти улогу не само у метастатским карциномима, већ и у раним стадијумима рака пре него што дође до прогресије и метастаза.
Процена апскопалног ефекта и улоге микроокружења тумора такође помаже истраживачима да боље разумеју основну биологију раста и напредовања карцинома, а у будућности може створити даљу терапију.
Реч од врло доброг
Много се може научити о апскопалном ефекту када се комбинују локални ефекти, као што је зрачна терапија, са лековима за имунотерапију, укључујући механизам којим се то понекад догађа. Надамо се да ће даља истраживања довести до начина за повећање шансе да се апскопални ефекат јави код већег броја људи. Будући да су метастазе рака одговорне за 90% смрти од рака, истраживање које се посебно бави метастазама је пресудно за смањење смртности од рака.
.jpg)
