Када је ХААРТ постао УМЕТНОСТ?

Антиретровирусна терапија користи се за лечење ХИВ-а и састоји се од комбинације лекова који блокирају различите фазе у циклусу репликације вируса. Чинећи то, вирус се може сузбити до нивоа који се не може утврдити где телу може мало наштетити.

О ефикасности комбиноване антиретровирусне терапије истраживачи су први пут известили 1996. године на Међународној конференцији о АИДС-у у Ванцоуверу, који су тај приступ назвали ХААРТ (високо активна антиретровирусна терапија).

Данас се појам ХААРТ ређе користи и у медицинској литератури је углавном замењен поједностављеним АРТ (антиретровирусна терапија). Промена терминологије више је од пуке семантике; одражава промену циљева и користи од терапије ХИВ-ом и корак даље од онога што је ХААРТ историјски подразумевао.

Пре ХААРТ-а

Када су први случајеви ХИВ-а идентификовани у Сједињеним Државама 1982. године, научници су пожурили да пронађу начине за лечење вируса који је имао мало предности у савременој медицини.

Требало би проћи пет година пре него што је америчка управа за храну и лекове (ФДА) одобрила први антиретровирусни лек, назван АЗТ (зидовудин), марта 1987. Пружио је јавности прво уверење да болест која се углавном сматра смртна казна, једног дана би се могла контролисати.

Упркос раном открићу, АЗТ је пружио само скромне бенефиције, повећавајући време преживљавања у просеку за 24 месеца.

Брзи развој резистенције на лекове учинио је да се лек све више користи, док су токсични ефекти лека код корисника често остављали тешку анемију, проблеме са јетром и друге неподношљиве компликације.

До 1988. године, брзо су одобрена још три лека - Хивид (ддЦ, залцитабин), Видек (ддИ, диданозин) и Зерит (д4Т, ставудин) - који се користе у комбинованим терапијама у настојању да се додатно продужи животни век. И мада су сигурно помогли, показали су се још токсичнијим од АЗТ-а и захтевали су сложене режиме дозирања, често уз више доза током дана и ноћи.

Оно што су истраживачи брзо почели да схватају је да ови лекови - а следећи попут Вирамуне (невирапин) и Епивир (3ТЦ, ламивудин) - нису успели да постигну трајну контролу, јер су сви имали сличне механизме деловања и блокирали само једну од седам фаза циклус репликације вируса.

Предложено је да би циљањем других стадија вирус имао много мање могућности за репликацију и потенцијално могао бити потпуно контролисан. То обећање почело је да се остварује 1995. године увођењем нове класе антиретровирусних лекова познатих као инхибитори протеазе (ПИ).

Долазак ХААРТ-а

ФДА је 1995. одобрила први инхибитор протеазе назван Инвирасе (саквинавир), за разлику од других антиретровирусних средстава који су блокирали способност вируса да „отме“ генетичку машинерију ћелије и претвори је у фабрику која производи ХИВ, ПИ блокирао способност вируса да састави нове копије себе од структурних протеина.

Овај приступ један-два показао се прекретницом у растућој пандемији.

На конференцији у Ванцоуверу 1996. године објављено је да је стратешка употреба три лека из сваке од две класе успела да постигне и одржи невидљиво вирусно оптерећење, ефикасно стављајући болест у ремисију.

Нови приступ је брзо назван ХААРТ и одмах је примењен као стандард неге. У року од три кратке године, смртност од ХИВ-а у Сједињеним Државама и Европи нагло је опала за више од 50% - што је први такав пад од почетка пандемије.

Упркос томе, ХААРТ је био далеко од савршеног, а просечни животни век, иако се знатно побољшао, и даље је био мањи од опште популације. До почетка века, двадесетогодишњак на антиретровирусној терапији могао би потенцијално да доживи рану педесету.

У овом контексту, „високо ефикасан“ указивао је на ХААРТ-ова ограничења као и на његове користи.

Иза ХААРТ-а

До 2000. године ограничења доступних антиретровирусних лекова постала су неизбежно јасна. Упркос својој способности да постигну сузбијање вируса, они би могли бити изузетно изазовни за корисника из неколико различитих разлога:

• Тадашњи инхибитори протеазе били су повезани са потенцијално озбиљним метаболичким ефектима, укључујући липодистрофију (понекад обесхрабрујућу прерасподелу телесне масти), инсулинску резистенцију и срчане аритмије.
• АЗТ, Зерит и други лекови класификовани као инхибитори нуклеозидне реверзне транскриптазе (НРТИ) могу да изазову озбиљну периферну неуропатију и потенцијално лактацидозу опасну по живот.
• Лекови тог доба су мање "праштали" и подложени су брзом развоју резистенције на лекове ако је придржавање лечења било нешто мање од савршеног. Неки не-нуклеозидни инхибитори реверзне транскриптазе (ННРТИ) попут Вирамунеа могли су развити резистенцију са само једном вирусном мутацијом .
• Неким инхибиторима протеазе, попут Инвирасе, биле су потребне три капсуле сваких 8 сати - распоред који је многима било тешко одржати дугорочно.

Ова питања су била толико проблематична да је ХААРТ стандардно одлаган док имунолошка функција није пала испод одређеног прага (наиме, број ЦД4 мањи од 350). Уочено је да су ризици раног лечења у то време већи од користи.

Све се то променило 2001. године увођењем Виреада (тенофовирдизопроксил фумарат), нове врсте НРТИ која је имала много мање нежељених ефеката, могла је да превазиђе дубоки отпор и захтевала је само једну пилулу дневно.

До 2005. године, са растом стопе очекиваног живота и смањењем смртности широм света, истраживачи су успели да покажу да је лечење ХИВ-а у време постављања дијагнозе спречавало озбиљне и не-повезане са ХИВ-ом. обољења за невероватних 61%.

Са универзалним третманом дијагнозе који је постао нови стандард широм света, медицинска заједница је почела да користи АРТ за описивање терапијског приступа који је сада био више него само „високо ефикасан“.

УМЕТНОСТ данас

Главна разлика између ХААРТ-а касних 1990-их / раних 2000-их и АРТ-а данас је у томе што се ХИВ заиста може сматрати хроничним, управљивим стањем. Двадесетогодишњак којем је данас дијагностикован ХИВ не само да може да живи добро у седамдесетим годинама, већ то могу учинити лековима који су сигурнији, дуготрајнији и лакши за узимање.

Новији лекови и класе лекова

Последњих година развијене су новије класе антиретровирусних лекова који на различите начине нападају вирус. Неки спречавају везивање ХИВ-а за ћелије домаћина (инхибитори уласка / везивања), док други блокирају интеграцију вирусног кодирања у језгро ћелије домаћина (инхибитори интегразе).

Поред тога, створене су новије верзије ПИ, НРТИ и ННРТИ које нуде бољу фармакокинетику (активност лекова), мање нежељених ефеката и боље профиле резистенције на лекове.

Један такав пример је ажурирана верзија Виреада под називом тенофовир алафенамид (ТАФ). Уместо да директно испоручује лек, ТАФ је неактивни „пролек“ који тело претвара у тенофовир. Ово смањује дозу са 300 мг на 25 мг са истим клиничким резултатима, истовремено смањујући ризик од бубрежних проблема повезаних са употребом Виреада.

Комбиновани лекови са фиксном дозом

Још један напредак у терапији је развој комбинација фиксних доза (ФДЦ) који могу пружити комплетну терапију са само једном таблетом дневно. Данас постоји 13 ових свеобухватних лекова које је одобрила ФДА.

Формулације са једним таблетама не само да су побољшале стопу придржавања, већ је показано да значајно смањују ризик од тешких болести и хоспитализација у поређењу са антиретровирусним терапијама са више таблета.

Редефинисање комбиноване терапије

Термин ХААРТ је дуго био синоним за терапију троструким лековима. И док је тачно да се АРТ обично састоји од три или више антиретровирусних средстава, побољшана фармакокинетика је сада омогућила лечење ХИВ-а са само два антиретровирусна лека.

ФДА је 2019. одобрила прву комплетну терапију са два лека познату као Довато, која комбинује инхибитор интегразе новије генерације назван долутегравир, старији НРТИ назван ламивудин. Комбинација се показала једнако ефикасном као и стандардна трострука терапија са мање нежељених ефеката.

Даље окретање дефиниције АРТ-а на ухо било је 2021. године издање ињекционе терапије познате као Цабенува.

Кабенува је прваједном месечнотерапија способна да постигне одрживу вирусну супресију једном ињекцијом инхибитора интегразе каботегравир и једном ињекцијом новијег ННРТИ названог рилпивирин.

Овакав напредак редефинише шта АРТ значи и шта би временом могао постати.

Реч од врло доброг

Иако циљеви антиретровирусне терапије остају исти, АРТ данас само наоко подсјећа на ХААРТ из прошлости. Без изузетка, користи од лечења увелико надмашују било какву забринутост због лекова или њихових нежељених ефеката.

Штавише, бенефиције се шире и на оне који нису заражени. Значајно истраживање објављено у издању 2019ТхеЛанцетзакључио да људи са ХИВ-ом који постигну вирус који се не може открити имају нула шанси да заразе друге.

Ови фактори даље наглашавају потребу за тестирањем на ХИВ и илуструју зашто америчка радна група за превентивне услуге препоручује једнократно тестирање на ХИВ свих Американаца старости од 15 до 65 година као део рутинске посете лекару.