Агностичка терапија тумора односи се на лечење карцинома које делује на различите врсте карцинома. Другим речима, уместо да раде само за једну врсту карцинома, као што је рак дојке, ови третмани могу деловати код низа различитих карцинома, на пример, меланома, карцинома дојке и саркома. Поред тога, они могу радити и за одрасле и за децу.
Пануват Дангсунгноон / иСтоцк
Уместо третмана заснованих на томе одакле је тумор настао, ова терапија лечи рак који потиче било где на основу одређених молекуларних карактеристика које покрећу раст тумора. Упркос настанку у различитим ткивима, реткост је да врло различите врсте рака користе исти пут за раст
Повећано разумевање биологије карцинома, способност да се спроведу геномска испитивања да би се утврдило шта је покретач раста одређеног карцинома и доступност лекова који циљају ове путеве пружили су истраживачима могућност лечења широког спектра карцинома на молекуларном нивоу .
Тренутно постоји само неколико лекова одобрених посебно за агностичко лечење тумора, али очекује се да ће се ово брзо проширити у врло блиској будућности. Погледаћемо дефиницију и значај агностичких третмана тумора, примере који се тренутно користе и користи и ограничења овог приступа лечењу.
Дефиниција агностичке терапије тумора
Агностичка терапија тумора односи се на употребу лекова за лечење карцинома заснованог на молекуларној структури тумора, а не на месту порекла рака.
Значај
Лечења рака су напредовала тако да се за одређене врсте карцинома (нпр. Рак плућа) лекови већ често бирају на основу молекуларних карактеристика тумора.
На пример, код не-ћелијског карцинома плућа, уместо да одаберу третмане засноване првенствено на ономе што се види под микроскопом, геномско тестирање (попут секвенцирања следеће генерације) омогућава лекарима да утврде да ли карцином има специфичну генску мутацију (или неку другу промену ) за које су сада доступне циљане терапије.
Иако се одређени лек за хемотерапију може давати за више врста карцинома, принцип лечења је другачији. Хемотерапија у основи лечи све ћелије које се брзо деле.
Насупрот томе, циљане терапије (и на другачији начин, лекови за имунотерапију) циљају врло специфичан пут у расту. Два карцинома исте врсте и стадијума који би реаговали слично хемотерапији, могу различито реаговати на лечење циљаним леком.
Ако тумор има мутацију, попут ЕГФР мутације, употреба лека који циља мутацију (попут ЕГФР инхибитора) врло је вероватно да ће резултирати контролом раста карцинома. Супротно томе, ако тумор који нема ову мутацију, мало је вероватно да ће уопште реаговати на ЕГФР инхибитор.
Третмани који циљају ове специфичне геномске промене (што се понекад назива и "молекуларним потписом" тумора) у великој мери су променили лечење многих карцинома, као и фокус на развој лекова.
Биологија и терминологија
Да бисмо разговарали о агностичким третманима тумора, корисно је разговарати о некој збуњујућој биологији. Срећом, људи постају све снажнији и уче о својим карциномима, али то није налик учењу изазовног страног језика.
Да би рак наставио да расте, ћелије се морају довољно разликовати од нормалних ћелија да не слушају нормалне телесне сигнале да би престале да расту или се саме елиминисале. Постоје сложени путеви који су укључени у раст ћелија и абнормалности на већини ових тачака могу довести до неконтролисаног раста.
Генске мутације (и друге промене) су основа карцинома и низ тих мутација доводи до тога да ћелија постане ћелија карцинома. Гени су нацрт протеина, а протеини су агенси који или стимулишу или инхибирају различите тачке на овим путевима.
Сада постоји читав низ лекова (и много више у развојним и клиничким испитивањима) који инхибирају неке од ових протеина, а тиме и заустављају сигнализацију која доводи до континуираног раста карцинома. Неколико израза звучи врло збуњујуће, али је прилично једноставно када се дефинише.
Израз мутација покретача односи се на мутацију гена који кодира протеин који контролише раст карцинома. Ракови који имају ову мутацију (или неку другу промену) "зависе" од ненормалног протеина који настаје да би наставио да расте. Онколози често користе термин онкогена зависност да би описали ово понашање.
Тада би се одређена мутација назвала молекуларни потпис рака.
Критеријуми за агностички третман тумора
Да би третман био ефикасан код свих врста карцинома, мало је критеријума који се користе.
- Мора се пронаћи одређена мутација (или друга промена). Другим речима, тестирање мора бити доступно за откривање промене и изводити се прилично често.
- Тумори са одређеном мутацијом морају реаговати на третмане који циљају лечење.
- Мутација се мора наћи код многих различитих врста карцинома.
Употребе и примери
Тренутно постоји неколико лекова који су одобрени за агнотичку употребу тумора и други који се на тај начин користе ван етикете. Погледаћемо неке од ових лекова.
Кеитруда
Кеитруда (пембролизумаб) је први лек који је одобрен за агностичко лечење тумора 2017. Кетруда је ПД-моноклонско антитело класификовано као контролни пункт инхитибор (врста лека за имунотерапију). Делује тако што у основи „скида кочнице“ одговор сопственог имунолошког система на рак.
Кеитруда је одобрен за солидне туморе код одраслих или деце код којих је утврђена висока микросателитска нестабилност (МСИ-Х) или им недостаје поправка неусклађености (дММР). МСИ-Х или дММР могу се наћи помоћу тестова који се раде на тумору (ПЦР или имунохистохемија).
Године 2020. Кеитруда је добила друго агностичко одобрење за људе са солидним туморима који имају велико оптерећење мутацијама. Оптерећење мутацијама је мера броја мутација присутних у канцерозном тумору и повезано је (али не увек) са позитивним одговором на лекове за имунотерапију.
Витракви
Витракви (ларотректиниб) је други лек који је добио одобрење за агностички третман тумора 2018. Одобрен је за одрасле или децу са туморима са фузионим протеинима НТРК. Фузија гена неуротрофног рецептора киназе (НТРК) налази се у само око 1% многих солидних тумора, попут рака плућа, али могу бити присутни и до 60% неких врста саркома.
Неке од врста карцинома за које је доказан одговор укључују рак плућа, меланом, ГИСТ туморе, рак дебелог црева, саркоме меких ткива, туморе пљувачне жлезде, инфантилни фибросарком, рак дојке и рак панкреаса.
Код одраслих са туморима који садрже фузију гена НТРК, стопа одговора на Витракви била је 75% до 80% .У одвојеном испитивању код деце, укупна стопа одговора била је 90%.
Ови одговори су се видели чак и када су људи претходно лечени. То потврђује колико ови тумори зависе од раста. Не само да су одговори били високи, већ је употреба Витраквија успела да, победи у неким случајевима, омогући хирурзима да обављају мање осакаћујуће операције на деци.
Розлитрек
ФДА је 2019. одобрила употребу Розлитрека (ентректиниб) за људе са туморима који садрже фузију гена НТРК, као и за немали ћелијски рак плућа са променом РОС1.
Лек је одобрен за одрасле или децу која имају метастатски рак или за особе којима би операција могла довести до значајних унакажености. Током евалуације, укупан одговор ретко је био 78%.
Најчешћи карциноми у студији били су сарком, рак плућа недробноћелијске ћелије, рак дојке, рак дебелог црева, карцином штитне жлезде и секреторни рак млека.
БРАФ мутације
Иако одређена агностичка терапија тумора није одобрена, истраживачи су открили да људи са различитим врстама карцинома који садрже мутације БРАФ често реагују на лечење инхибиторима БРАФ (обично у комбинацији са инхибитором МЕК).
БРАФ мутације су у почетку забележене (и лечене) код људи са метастатским меланомом, али су сада демонстриране код недробноћелијског карцинома плућа (око 3%), карцинома дебелог црева, леукемије длакавих ћелија, карцинома штитне жлезде, серозног карцинома јајника и других.
Остали примери
Како се испитивања следеће генерације изводе чешће, истраживачи почињу да виде генетске промене за које се сматрало да су изоловане за једну врсту карцинома у другим врстама.
На пример, промена примећена код ХЕР2 позитивног карцинома дојке присутна је код неких људи са раком плућа.Други примери укључују употребу лека Линпарза (олапариб) не само за рак дојке, већ и за рак јајника, рак простате и рак панкреаса који има БРЦА мутацију.
Тестирање и испитивања
Тренутно се развија низ лекова, као и они у клиничким испитивањима. Врсте клиничких испитивања која понекад процењују лекове у различитим класама карцинома укључују испитивања у корпама и кишобране. Евалуацију олакшава протокол прецизног поклапања назван НЦИ-МАТЦХ.
Предности и ограничења
Постоје јасне користи када је у питању могућност коришћења једног третмана за неколико различитих врста карцинома, али постоје и ограничења.
Предности
Подразумева се да туморски агностички лекови имају користи када је реч о истраживању и развоју лекова. Развој лекова је веома скуп. Међутим, тамо где се овај приступ заиста истиче, то је лечење ретких карцинома.
Код карцинома који погађају само мали проценат популације (на пример, инфантилни фибросарком), не мора нужно да „плати“ компанији да проучи и развије лекове. То не значи да није важно, али корпорације теже да новац улажу на начин да виде повратак.
Међутим, агнолошким третманима тумора, компаније за лекове могу добити надокнаду када постоји већи број људи са чешћим карциномом који имају користи од лекова. Пример је Витракви.
Још једна снажна предност је што истраживање унапређује науку око рака. Али проучавајући молекуларне путеве раста у нади да ће се наћи лек, откривају се нови путеви са надом у још више третмана.
Ограничења / ризици
Иако агностичке терапије тумора могу звучати као циљ лечења у будућности, постоји низ ограничења у њиховој употреби.
Не реагују сви карциноми исто
Чак и када две различите врсте карцинома имају исту мутацију која покреће раст рака, одговор на лек који циља ту мутацију може бити веома различит.
Пример је са БРАФ В600Е мутацијама. Меланоми или ћелије леукемије длакавих ћелија које садрже мутацију имају тенденцију да врло брзо реагују на лекове који инхибирају БРАФ. Насупрот томе, карциноми дебелог црева који имају исту мутацију немају тенденцију да реагују на БРАФ инхибиторе.
Две врсте карцинома које имају исту мутацију покретача могу захтевати веома различите третмане за контролу раста.
Још једно ограничење је да геномско тестирање још увек није постало рутинско за све људе чак и код карцинома код којих би се то топло препоручило (на пример, код немалих ћелијских карцинома плућа). Код неких врста карцинома, посебно оних који се ретко виђају, може бити мало података о заједничким молекуларним карактеристикама.
Најчешће је употреба новијих лекова, посебно агностичких третмана тумора, доступна само кроз клиничко испитивање. Не само да је учешће у клиничким испитивањима далеко прениско у Сједињеним Државама, већ постоје значајне разлике у учешћу које оцењивање третмана чине узрастом, расом, полом и изазовнијим
Развој такође захтева време. Према једној студији, просечно време од откривања лекова до испитивања и одобрења у Сједињеним Државама је 15 година. Чак и када ови третмани достигну напредни ниво у клиничким испитивањима, они и даље могу помоћи само мањини људи.
Коначно, већина нових начина лечења карцинома сада је у распону који није одржив.
Реч од врло доброг
Лечење карцинома на основу молекуларних карактеристика није новост, али употреба ових третмана код многих врста карцинома готово се може сматрати прецизним леком на стероидима.
Иако ће порекло рака (хистологија) и даље бити важно, почетак фокусирања лечења на молекуларне карактеристике (геномика и имунолошке абнормалности итд.) Обећава унапређење подручја онкологије на начине који нас могу изненадити колико и недавни напредак у циљаној терапији и имунотерапија.
У исто време, узбудљиво је помислити да агностичка терапија тумора може довести до третмана ретких карцинома (посебно оних код деце) који иначе не би били могући.
