длерицк / Гетти Имагес
Када су први пут представљени 2015. године, нова класа лекова против холестерола - инхибитори ПЦСК9 - створила је велику буку у штампи, па чак и у кардиолошкој заједници. Показало се да су први инхибитори ПЦСК9 које је одобрила ФДА - Репатха (еволуцумаб) и Пралуент (алироцумаб) изузетно ефикасни у смањењу ЛДЛ холестерола („лош“ холестерол), а многи стручњаци су били оптимистични да ће се ови лекови показати одличном алтернативом за људе који су имали потешкоћа са узимањем или радије не би узимали статине.
Од тада (као што је то често случај са новим, високо цењеним лековима), овај почетни ентузијазам ублажен је искуством, а клиничари су развили реалнија очекивања од инхибитора ПЦСК9.
Два главна клиничка испитивања су сада показала коначне користи за Репатха (еволокумаб) и Пралуент (алирокумаб) у смањењу главних кардиоваскуларних догађаја. Као одговор на забринутост око цена, произвођачи лекова такође су смањили цене ових лекова и проширили програме попуста, чинећи их приступачнијим.
Како раде ПЦСК9 инхибитори?
Инхибитори ПЦСК9 су моноклонска антитела која се везују и инхибирају ензим за регулацију холестерола назван пропротеин конвертаза субтилисин / кексин 9 "(ПЦСК9). Ометањем ензима ПЦСК9 ова класа лекова може у великој мери смањити ниво ЛДЛ холестерола у циркулацији. Делује као ово:
Површина ћелија јетре садржи ЛДЛ рецепторе, који везују циркулишуће ЛДЛ честице (које садрже ЛДЛ холестерол) и уклањају их из крви. И ЛДЛ честице и ЛДЛ рецептори се затим премештају у ћелије јетре, где се ЛДЛ честице распадају. ЛДЛ рецептори се затим враћају на површину ћелија јетре, где могу „заробити“ више ЛДЛ честица.
ПЦСК9 је регулаторни протеин који се такође везује за ЛДЛ рецепторе у ћелијама јетре. ЛДЛ рецептори повезани ПЦСК9 не враћају се натраг на површину ћелије, већ се разграђују унутар ћелије.
Стога, ПЦСК9 ограничава способност јетре да уклања ЛДЛ холестерол из крвотока. Инхибирањем ПЦСК9, ови нови лекови ефикасно побољшавају способност јетре да уклања ЛДЛ холестерол из циркулације и смањују ниво ЛДЛ у крви.
Када се инхибитор ПЦСК9 дода терапији високим дозама статина, ниво ЛДЛ холестерола се рутински вози испод 50 мг / дЛ, а често на 25 мг / дЛ или мање.
Инхибитори ПЦСК9
Када је рани 2000-их откривен регулаторни протеин ПЦСК9, научници су одмах препознали да инхибиција овог протеина треба да резултира знатно смањеним нивоом ЛДЛ холестерола. Компаније за лекове одмах су кренуле у трку за развој инхибитора ПЦСК9.
Импресивно је да је овај усредсређени напор тако брзо довео до развоја и одобравања ефикасних инхибитора ПЦСК9. Оба доступна лека - Репатха, који је развио Амген, и Пралуент, који су развили Санофи и Регенерон, су моноклонска антитела. Предност моноклонског антитела је у томе што је дизајнирано да делује само на циљни протеин (у овом случају ПЦСК9) и, теоретски, бар нигде другде.
Оба доступна лека морају се давати субкутаном ињекцијом (попут инсулинске терапије) и дају се једном или два пута месечно.
Клиничка испитивања са инхибиторима ПЦСК9
Рана клиничка испитивања су спроведена са еволукумабом (испитивања ОСЛЕР) и алирокумабом (испитивања ОДИССЕИ), дизајнирана да процене сигурност и подношљивост ових нових лекова.
У овим испитивањима, преко 4.500 пацијената чији се ниво холестерола показао тешким за лечење, добило је један или други од ових лекова. Пацијенти су рандомизирани да примају или ПЦСК9 инхибитор заједно са статинским леком, или само статински лек. Напоменути даниједан пацијент није лечен само инхибитором ПЦСК9. Сви учесници студије су добили статине.
Резултати у свим овим испитивањима били су слични - ЛДЛ холестерол је смањен код пацијената који су примали ПЦСК9 инхибитор за око 60% у поређењу са контролним групама леченим само статином. Ова рана испитивања нису посебно дизајнирана за мерење побољшања кардиоваскуларних исхода, али посматрани исходи код људи рандомизираних на примање инхибитора ПЦСК9 изгледали су обећавајуће.
Крајем 2016. године студија ГЛАГОВ показала је да су код 968 људи са болестима коронарних артерија (ЦАД) који су били рандомизирани на лечење било еволокумабом и статином, било самим статином, они који су примали еволокумаб доживели (у просеку) смањење за 1% њихових атеросклеротичних плакова - сасвим повољан исход.
Прво велико испитивање дизајнирано за процену клиничких исхода на инхибитору ПЦСК9, испитивање ФОУРИЕР, објављено је почетком 2017. Ова велика студија обухватила је преко 27 000 људи са ЦАД и поново их рандомизирала да примају еволокумаб плус статин у односу на сам статин. После просечног времена праћења од 22 месеца, клинички исходи у групи са еволокумабом значајно су побољшани са статистичког становишта, мада само у умереној мери. Конкретно, ризик од срчаног удара смањен је за 1,5%, ризик од потребе за инвазивном медицинском терапијом такође за 1,5%, а ризик од можданог удара за 0,4%. Инциденција смрти није значајно смањена. Иако је вероватно да ће се величина клиничке користи побољшати са дужим временима праћења, док ће документовање сигурно трајати још неколико година.
У новембру 2018. године објављени су резултати испитивања ОДИССЕИ-ОУТЦОМЕС за алирокумаб: истраживачи су на крају установили да је ризик од поновљених кардиоваскуларних догађаја био мањи код оних који су примали алирокумаб него код оних који су примали плацебо.
Нежељени ефекти са инхибиторима ПЦСК9
У клиничким студијама са инхибиторима ПЦСК9, већина пацијената имала је бар неке нежељене ефекте - углавном кожне реакције на месту ињекције, али нежељене реакције су такође укључивале болове у мишићима (слично мишићним нежељеним ефектима статина) и неурокогнитивне проблеме (конкретно, амнезију и оштећење памћења). У почетним студијама овај последњи нежељени ефекат примећен је код приближно 1 процента пацијената рандомизираних на инхибитор ПЦСК9.
Учесталост когнитивних проблема, иако је ниска, подигла је неке упозоравајуће заставе. У под-студији испитивања ФОУРИЕР, није било значајних разлика у когнитивној функцији између људи који су примали еволокумаб и статин, у поређењу са људима који су примали само статин. Међутим, остаје отворено питање да ли повећавање нивоа холестерола на врло ниске нивое током дужег временског периода може повећати ризик од когнитивног пада, без обзира на то који се лекови користе за то. Опет, потребно је дугорочно праћење како би се боље решило ово важно питање.
Инхибитори ПЦСК9 у перспективи
Инхибитори ПЦСК9 могу се заиста показати великим продором у лечењу холестерола и смањењу кардиоваскуларног ризика. Међутим, упркос свом ентузијазму који исказују многи кардиолози, за сада бисмо требали држати ствари у исправној перспективи.
Прво, иако се чини да су кардиоваскуларни исходи са овим новим лековима знатно побољшани (у релативно краткорочним студијама), величина побољшања до сада није баш велика. Биће потребно дугорочно праћење да би се заиста видело колику корист ови лекови доносе - и, нарочито, да ли ће на крају пружити дугорочну корист од смртности.
Друго, као и сви модерни „дизајнерски лекови“ (лекови по мери направљени за одређену молекуларну мету), инхибитори ПЦСК9 су и даље скупи. Њихова употреба, бар у почетним годинама, готово сигурно ће бити ограничена на људе који су у врло високом ризику и чији ризик не може бити значајно смањен статинима - као што су људи са породичном хиперхолестеролемијом.
Треће, док се о овим лековима говори као о замени за терапију статинима, треба пажљиво напоменути да су их досадашња клиничка испитивања користиладодатностатини, а не уместо статина. Дакле, ми заправо немамо клиничких података који би нам рекли да ли би се могло испоставити као одржива замена за статине.
Четврто, иако досадашњи сигурносни профил лекова ПЦСК9 делује обећавајуће, остају отворена питања; нарочито у вези са тим да ли се показивање холестерола на ултра ниске нивое током дужег временског периода може показати барем делимично контрапродуктивним, посебно у погледу когнитивне функције.
Реч од врло доброг
Инхибитори ПЦСК9 су нова класа лекова за снижавање холестерола који су врло ефикасни у смањењу холестерола, бар када су упарени са статинским леком. Показали су се као врло корисни код људи са тешким лечењем холестерола, а са најновијим клиничким испитивањима више нема неизвесности у погледу тога колико и колико побољшавају клиничке исходе.
.jpg)
