Витракви (ларотректиниб) је лек против рака који је добио одобрење за храну и лекове (ФДА) за употребу код напредних чврстих тумора код деце или одраслих са фузионим протеинима НТРК. Утврђено је да има и високу стопу одговора и дуготрајне користи за многе. За разлику од многих лекова против рака који су дизајнирани за употребу са одређеним врстама карцинома, Витракви може деловати на много различитих врста.
СДИ Продуцтионс / Гетти Имагес
Отприлике 1 проценат солидних тумора (али до 60 процената неких тумора код деце) садржи генетску промену познату као фузија гена неутрофног рецептора (НТРК). Ларотректиниб је селективни инхибитор киназе рецептора тропомиозин (ТРК) који блокира деловање фузионих протеина НТРК који доводе до неконтролисане ТРК сигнализације и раста тумора. Поред предности, нежељени ефекти су често благи у односу на многе друге начине лечења карцинома.
Користи
Витракви је индициран за одрасле и децу која имају фузију гена НТРК без познате стечене мутације резистенције, који имају или метастатски рак или локално узнапредовали рак (за који би операција била поремећена) и за која не постоји задовољавајући алтернативни начин лечења (или ако рак је напредовао након ових третмана).
Дијагноза фузије гена може се поставити на секвенцирању следеће генерације (видети доле). Управо овај специфични генетски „отисак прста“ одређује ко може одговорити на лек, што Витракви чини циљаном терапијом за рак.
Врсте рака
Иако у просеку 1 одсто чврстих тумора садржи фузионе протеине НТРК, учесталост фузионог гена може бити и до 60 процената или више код неких ретких врста тумора, попут инфантилног фибросаркома и тумора пљувачних жлезда. Иако се један проценат може чинити малим бројем, фузиони ген је пронађен у врло широком спектру врста тумора, који представљају велики број људи.
У студијама које су довеле до одобрења, врсте карцинома које су лечене (и колико су пута лечени) ларотректинибом укључивале су низ различитих тумора.
Како се користи?
Витракви се даје два пута дневно, било у облику капсула или као орални раствор. Доза за одрасле је 100 мг два пута дневно и то се наставља све док тумор не напредује или нежељени ефекти не ограниче лечење.
Истраживачке студије
Витракви је одобрен као резултат три клиничка испитивања код одраслих и деце која су показала изразиту ефикасност.
Једна студија објављена уТхе Нев Енгланд Јоурнал оф Медицинепогледао 55 одраслих и деце узраста од 4 месеца до 76 година. У овој студији, стопа одговора била је 75 процената (према независном прегледу радиологије) и 80 процената према истраживачу одговора. Још није познато колико дуго ће се одговор наставити, јер средње трајање одговора (количина времена након којег би 50 процената карцинома напредовало и 50 процената и даље било контролисано) није достигнуто у 8,3 месеца праћења.
Степен одговора варирао је, са 13 процената комплетних одговора, 62 процента делимичних одговора и 9 процената са стабилном болешћу. Више од половине људи остало је без напредовања након годину дана.
Када је лек први пут започет, средње време до очигледног одговора било је 1,8 месеци.
Иако такви одговори можда некима не звуче главно, важно је напоменути како се ово разликује од традиционалних третмана као што је хемотерапија. Уз хемотерапију, већини људи треба око 6 месеци да напредује са случајевима узнапредовалог карцинома.
Педијатријска студија
Још једна студија објављена уЛанцет онкологијапроучио ефикасност ларотректиниба код новорођенчади, деце и адолесцената у доби од једног месеца до 21 године и утврдио стопу одзива од 90 процената код деце која су имала туморе са фузионим геном.
Ово је било изванредно, јер су сва деца имала метастатске или локално узнапредовале солидне туморе или туморе мозга / кичмене мождине који су или напредовали, рецидивали или уопште нису реаговали на тренутно доступне терапије.
Деца која су лечена, али нису имала фузијски ген, нису имала објективан одговор.
Иако је већина испитаних људи имала метастатске туморе, двоје деце је имало неметастатски, али локално узнапредовали инфантилни фибросарком, у којем би конвенционална терапија довела до губитка удова. Тумори код ове деце су се довољно смањили да су могли да лече лекове са поштедом удова и остали су без карцинома након 6 месеци праћења.
У току је неколико клиничких испитивања подржаних од стране Националног института за рак која даље проучавају лек и његове ефекте на различите врсте и стадијуме карцинома.
Како гени мутирају
Циљане терапије су лекови који циљају одређене путеве или рецепторе које рак користи да расте. Ове терапије се разликују од хемотерапијских лекова (лекова дизајнираних да елиминишу све ћелије које се брзо деле) по томе што циљају рак. Из тог разлога циљане терапије често имају мање нежељених ефеката од хемотерапије.
Гени
Наша ДНК се састоји од хромозома, а на тим хромозомима су хиљаде гена. Гени се могу сматрати „кодом“ који се користи за стварање свега, од боје очију до протеина који учествују у расту ћелија.
Мутације
У мутацијама се могу уметнути, избрисати или преуредити различита „слова“ тако да овај код пише нетачну поруку за стварање протеина. У фузионим генима, део једног гена је стопљен са другим геном. Постоје две врсте ових генетских промена повезаних са раком, укључујући:
- наследне мутације или мутације герм-линије, што су ненормални гени са којима је особа рођена. Неке од њих могу некога предиспонирати за развој рака. (Пример су мутације гена БРЦА повезане са раком дојке.)
- стечене или соматске мутације, које су промене које се јављају након рођења као реакција на канцерогене организме у окружењу или једноставно услед нормалних метаболичких процеса ћелија. Када се појаве генетске промене у генима који кодирају протеине, који контролишу раст ћелија карцинома (мутације покретача), рак се може развити.
Гени рака
Мутације две врсте гена могу довести до развоја карцинома (а често су присутне и генетске промене у оба).
Две врсте гена које доводе до рака
- Гени за сузбијање тумора
- Онкогени
Гени за сузбијање тумора кодирају протеине који поправљају оштећену ДНК у ћелијама или уклањају ћелију ако не може да се поправи. Када се не поправе, ове ћелије могу постати ћелије рака. Гени за супресију тумора су често аутосомно рецесивни, што значи да обе копије морају бити мутиране или промењене како би се појавио ризик од рака. БРЦА гени су примери гена за супресију тумора.
Онкогени су често аутосомно доминантни и укључени су у раст и поделу ћелија. Када су ови гени ненормални, могу се визуализовати као контролни протеини који притискају акцелератор аутомобила (задржавајући дељење ћелије), а да се никада не зауставе.
Начин деловања
Иако многе циљане терапије циљају специфичне мутације у ћелијама карцинома (које потом кодирају абнормалне протеине), Витракви циља на протеине који настају фузијом гена тирозин киназе неуротрофног рецептора (НТРК).
Киназе рецептора за тропомиозин (ТРК) су група сигналних протеина који су укључени у раст ћелија. Када се гени који стварају ове протеине абнормално споје са другим геном, ген се може „укључити“, што резултира сигналима који узрокују раст карцинома.
Ларотректиниб може инхибирати ове абнормалне сигнале тако да рак више не расте. Тренутно је ларотректиниб једини селективни ТРК инхибитор који се проучава.
Прецизна медицина
Лекови као што је Витракви (ларотректиниб) важна су компонента онога што се назива прецизном медицином. Прецизна медицина је приступ који разматра специфичне информације о тумору особе (као што су горе поменуте генетске промене) ради дијагнозе и лечења рака. Ово је у супротности са приступом „једне величине за све“ у лечењу карцинома заснованог само на типу ћелије.
Број људи са раком који би могли имати користи од прецизне медицине варира у зависности од типа тумора, али процењује се да све комбинације прецизних лекова заједно (укључујући ларотректиниб) тренутно могу деловати код 40 до 50 процената људи укупно.
Опције лечења прецизним лековима обично се процењују на основу типа тумора, али сада се ово мења. Кеитруда (пембролизумаб) је први третман прецизним лековима који се користи код различитих врста карцинома, а сада је ларотректиниб други.
Молекуларно профилисање
Да бисте знали да ли неко са раком може имати користи од прецизне медицине, важно је бити свестан не само врсте или подтипа рака, већ и основних молекуларних и генетских промена које су присутне. На пример, молекуларно тестирање (профилисање гена) карцинома плућа сада се препоручује за већину људи којима је дијагностикована болест (свима који имају карцином плућа који немају мале ћелије).
Секвенцирање следеће генерације
Иако се тестови за специфичне мутације гена могу радити за одређене карциноме, откривање генетских промена у туморима као што је НТРК фузиони ген захтева секвенцирање следеће генерације. Ово тестирање је много свеобухватније и тражи мутације, амплификацију гена и фузије (као што су фузије ТРК) на које садашњи лекови могу циљати.
Фузијски ген НТРК пронађен је 1980-их, али тек када је расположивост секвенцирања следеће генерације научници могли да тестирају на присуство овог гена код различитих карцинома.
Промене као што је НТРК фузиони ген називају се „агностичким тумором“, што значи да се могу наћи код многих различитих врста карцинома.
Последице
Многима су добро познати нежељени ефекти лечења карцинома, посебно они који се односе на хемотерапију. Срећом, нежељени ефекти повезани са ларотректинибом били су релативно мали и благи. Нежељени ефекти се оцењују на скали од 1 до 5, а 5 је најгоре. У студијама, 93 процента пацијената имало је нежељене ефекте класификоване као степен 1 или 2, 5 процената имало је симптоме степена 3, а нису забележени ефекти степена 4 или 5.
Још је важније то што ни једној особи није било потребно да прекине са узимањем лекова због нежељених ефеката, а само 13 процената је из овог разлога захтевало смањење дозе. Чак и када је доза за ове људе смањена, међутим, лек није био ништа мање ефикасан.
Најчешћи нежељени ефекти су:
- Анемија (17 до 22 процента)
- Повећани тестови функције јетре (22 до 44 процента)
- Повећање телесне тежине (4 процента)
- Смањен број белих крвних зрнаца (21 проценат)
Код неких пацијената утврђено је да су екстремна мучнина и смањење фракције избацивања додатни нежељени ефекти током 28 дана након испитивања.
Стечени отпор
Отпорност је разлог зашто већина карцинома напредује док се лечи као што је циљана терапија, а 11 посто испитаних људи развило је резистенцију која доводи до прогресије болести.
Сматра се да је резистенција најчешће последица стечених мутација које мењају НТРК и надамо се (као што смо видели код неколико других циљаних терапија), лекови друге и треће генерације у овој категорији биће развијени за оне који се суочавају са резистенцијом.
Трошак
Трошкови ларотректиниба, као и недавно одобрени лекови против рака, су знатни. Тешко је одредити цену овог лека, поготово јер ниједан други савремени лек на сличан начин није доступан.
Важно је да код свог здравственог радника проверите које третмане покрива ваше осигурање.
Реч од врло доброг
Витракви (ларотректиниб) је јединствен по томе што може да делује код многих различитих врста карцинома да би задовољио потребе разнолике популације људи. Такође се чини да пружа раније невиђену ефикасност за неке ретке врсте тумора као што је фибросарком дојенчади.
Прецизна медицина омогућава лекарима да лече рак на основу молекуларних разлика у туморима, а не само ћелијама које се виде под микроскопом. Коначно, за оне који су фрустрирани колико је времена потребно за истраживање и развој нових лекова против рака, ларотректиниб је прототип лека који је брзо стигао до оних који би могли имати користи од пробојног именовања и убрзаног одобравања.
Шта је прецизна медицина?
.jpg)
.jpg)
