Преглед инхибитора ЈАК-а

Инхибитори Јанус киназе (ЈАК) су група лекова који инхибирају активност и одговор једног или више ензима Јанус киназе (ЈАК1, ЈАК2, ЈАК3 и ТИК2). Ови ензими обично подстичу упале и аутоимуност. Ометајући сигналне путеве ензима, инхибитори ЈАК могу се користити за лечење карцинома и инфламаторних болести, попут реуматоидног артритиса (РА) и псоријатичног артритиса (ПсА).

Инхибитори ЈАК долазе у облику таблета, што је обично привлачније од потребе за ињекцијом или инфузијом биолошког лека.

Јиаки Зхоу / Веривелл

Тренутно је у САД доступно само неколико лекова који инхибирају ЈАК.

Су:

• Ксељанз (тофацитиниб)
• Олумиант (барицитиниб)
• Јакафи (руксолитиниб)
• Ринвок (упадацитиниб)

Сви одобрени инхибитори ЈАК циљају све ензиме ЈАК. Неколико других који су тренутно у развоју су селективни за одређене ЈАК ензиме.

Шта раде

Прекомерно запаљење може представљати проблем у условима као што су РА, рак и друга запаљенска стања.

Цитокини су запаљенски протеини који се вежу за рецепторе имуних ћелија. Ово сигнализира ЈАК ензимима да додају хемијски фосфат својим рецепторима, што привлачи претварач сигнала и активатор протеина транскрипције (СТАТ). СТАТ протеини даље повећавају упалу.

Прекомерна активност овог процеса може вас учинити подложним свим врстама аутоимуних болести - стања у којима ваш имунолошки систем напада здрава, нормална ткива у вашем телу.

ЈАК ензими су главни доприносиоци процесу који ствара и одржава аутоимуност. Блокирањем ових ензима, ЈАК инхибитори инхибирају аутоимуни процес и смањују ефекат порука које долазе од цитокина. То смирује имунолошки систем који погрешно пушта, помаже у ублажавању упале и ублажава друге сродне симптоме.

Ксељанз (тофацитиниб)

Ксељанз је добио одобрење америчке Управе за храну и лекове (ФДА) 2012. године и један је од најчешће прописаних лекова у својој класи.

Користи

Ксељанк је одобрен за лечење:

• Реуматоидни артритис
• Псоријатични артритис
• Улцеративни колитис

Иако тренутно није одобрен за другу употребу, неколико студија сугерише да Ксељанз може бити ефикасан у лечењу:

• Кронова болест
• Алопеција ареата
• Витилиго
• Псоријаза
• Атопијски дерматитис

Лек се може користити ван ознака за ова и друга стања.

Формулације и дозирање

Лек је доступан у таблети од 5 милиграма (мг) и таблети са продуженим ослобађањем од 11 мг.

Истраживање у току

Истраживања о ефекту Ксељанка на псоријазу дала су позитивне резултате.

Анализа 2019 уБритански часопис за дерматологијуобједињени подаци из једне студије фазе 2, четири студије фазе 3 и једне дуготрајне продужне студије састављене од болесника са псоријазом који су користили тофацитиниб.Истраживачи су открили да су они који су користили тофацитиниб искусили смањење симптома, укључујући кожне плакове, што је довело до побољшан квалитет живота.

Лек се добро подносио, а безбедност и нежељени ефекти били су слични онима код лечења антиреуматичних лекова који модификују болест (ДМАРД). Даље, учесници који су узимали 10 мг дневно показали су веће побољшање од оних који су узимали 5 мг дневно.

Ефикасност лека била је упоредива са метотрексатом или биолошким Енбрелом (етанерцепт) у дози од 50 недељно. Виша доза је била упоредива са дозом Енбрела од 100 мг недељно.

Аутори су закључили да Ксељанз има профил користи и ризика сличан осталим системским третманима и да је боља опција за људе који преферирају оралну терапију од биолошких средстава за ињекције.

Ксељанз за реуматоидни артритис

Истраживање објављено у издању од јануара 2019Ланцетсугерише да су инхибитори ЈАК најсигурнији и најефикаснији лек за алопецију ареата, аутоимуно стање због којег коса опада на деловима. Верује се да лекови блокирају кључне сигналне путеве одговорне за активност болести.

Олумиант (барицитиниб)

ФДА је одобрила Олумиант 2018. године.

Користи

Олумиант је одобрен за одрасле са умерено до озбиљно активним реуматоидним артритисом који претходно нису имали одговарајући одговор на терапије инхибиторима метотрексата или фактора некрозе тумора (ТНФ).

У Европи је одобрен као други третман за умерени до тешки РА код одраслих, било као монотерапија (појединачно лечење) или у комбинацији са метотрексатом.

Иако тренутно није одобрено за ову употребу, студија из 2020. године сугерише да би комбиновање барицитиниба са антивирусним средствима директног деловања могло смањити инфективност, репликацију вируса и упале повезане са ЦОВИД-19.

Барицитиниб је такође проучаван као третман за псоријазу. Студија из 2016. године известила је о значајном побољшању симптома, али потребно је више истраживања. Употреба за псоријазу се сматра ненаменском.

Формулације и дозирање

Олумиант је доступан у облику таблете од 2 мг једном дневно. ФДА није одобрила дозу од 4 мг, наводећи озбиљне нежељене реакције. Студије су показале да су инфекције горњих дисајних путева и високи нивои холестерола ретки, али чешћи код барицитиниба у већим дозама. У

Истраживање у току

Према извештају из 2019. објављеном уИстраживање артритиса и неге,Олумиант монотерапија од 4 мг дневно пружа ефикасну контролу болести код људи са реуматоидним артритисом.

Пацијенти у студији који нису добро реаговали само на барицитиниб показали су побољшану контролу болести када је додат метотрексат.

Јакафи (руксолитиниб)

Јакафи је ФДА први пут одобрио 2011. године.

Користи

Јакифи је одобрен за лечење:

• Средња или високо ризична мијелофиброза, укључујући примарну мијелофиброзу
• Мијелофиброза пост-полицитемије вере
• Пост-есенцијална мијелофиброза тромброцитемије

Руксолитиниб се може користити изван ознаке за неколико других индикација.

Проучава се као потенцијални третман болести трансплантата против домаћина. До сада су резултати обећавали код људи са овом болешћу који немају озбиљну дијареју или који нису добро реаговали на друге доступне терапије. У

Такође се истражује због:

• Псоријаза плака
• Алопециа ареата
• Релапсирани дифузни лимфом великих Б ћелија
• Периферни лимфом Т-ћелија

Формулације и дозирање

Овај лек је доступан у облику таблета у дозама од 5 мг до 25 мг. Број тромбоцита мора се пратити пре него што започнете са Јакафијем и док га узимате због ризика од тромбоцитопеније, анемије и неутропеније.

Истраживање у току

Руколитиниб (ИНЦБ18424) је развијен за лечење мијелофиброзе средњег или високог ризика која погађа коштану срж, и за полицитемију веру када други третмани нису успели. Дизајниран је да инхибира ЈАК1 и ЈАК2. Студије фазе 3 показале су значајне користи у ублажавању симптома мијелофиброзе.

Крајем 2011. године, топикални Руколитиниб је одобрен за лечење мијелофиброзе. Одобрен је 2014. године за лечење полицитемије вере.

Тренутно су у току клиничка испитивања руксолитиниба за лечење псоријазе плака, алопеције ареате, карцинома панкреаса и две врсте лимфома.

Ринвок (упадацитиниб)

Ринвок је новији лек у овој групи, који је добио одобрење ФДА 2019.

Користи

Ринвок је одобрен за лечење одраслих са умерено до јако активним реуматоидним артритисом који нису добро реаговали или нису могли да толеришу метотрексат.

У току су студије за Ринвок као третман за:

• кронова болест
• Улцеративни колитис
• Атопијски дерматитис
• Анкилозирајући спондилитис
• Псоријаза
• Псоријатични артритис
• Упална болест црева

Ове употребе нису одобрене од стране ФДА и стога се сматрају ван ознака.

Формулације и дозирање

Овај лек је доступан у облику таблете од 15 мг који се узима једном дневно.

Истраживање у току

Резултати су углавном били позитивни за Ринвок као третман за горе одобрене неодобрене намене.

Истраживање објављено крајем 2019. известило је да је упадацитиниб био ефикасан и добро се толерише код људи са активним анкилозирајућим спондилитисом који нису толерисали нестероидне антиинфламаторне лекове или су добро реаговали на њих. Аутори су препоручили даље испитивање лека за аксијални тип спонилоартрозе.

Шта је у цевоводу?

Тренутно се развијају и тестирају цевоводни лекови, али још увек нису одобрени од стране ФДА за било какву употребу. Сваки од ових лекова мора проћи кроз три фазе клиничких испитивања пре него што се може доставити ФДА на одобрење.

Неколико инхибитора ЈАК пролази кроз цевовод, пролазећи кроз клиничка испитивања која имају за циљ да утврде њихову сигурност и ефикасност у лечењу различитих аутоимуних стања.

Филготиниб (ГЛПГ0634)

Филготиниб је високо селективни инхибитор ЈАК1 који се испитује као третман за:

• Реуматоидни артритис
• Псоријатични артритис
• Упална болест црева (Црохнова болест, улцерозни колитис)
• ХИВ болест

„Високо селективан“ значи да циља само одређене ЈАК ензиме, а не велику групу од њих. Истраживачи претпостављају да би ово могло значити веће дозе са мање нежељених ефеката.

Статус

Завршена су испитивања фазе 3. Крајем 2019. године произвођач је поднео нову пријаву за лек (НДА) заједно са апликацијом за приоритетни преглед, која понекад убрзава поступак одобравања.

У августу 2020. године, ФДА је одбила лек због токсичности. Пријаве су такође предате регулаторним агенцијама у Европи и Јапану.

Издвајамо из истраживања

Ево примера за понети из досадашњих истраживања филготиниба.

Употреба за РА:

• Две фазе 2б испитивања за РА показале су да је овај лек ефикасан и у комбинацији са метотрексатом и као монотерапија.
• Испитивања фазе 3 показала су да је филготиниб ефикасан за људе са активним РА који нису реаговали или нису могли толерисати биолошке ДМАРД и за оне који никада нису узимали метотрексат.
• Једногодишње испитивање фазе 3 показало је да су резултати доследни током целог трајања студије.
• Анализом поређења филготиниба у различитим дозама и у комбинацији са различитим РА лековима утврђено је да је дневна доза од 100 мг или 200 мг плус метотрексат најефикаснији режим лечења РА. Аутори наводе да нема значајног ризика од озбиљних нежељених ефеката.

Употреба за друге болести:

• За псоријатични артритис, испитивање фазе 2 2020. показало је да је филготиниб значајно побољшао квалитет живота повезан са здрављем код 131 учесника.
• За Црохнову болест, студија фазе 2 из 2017. године показала је да је филготиниб значајно више смањио симптоме од плацеба код људи са активном болешћу.
• Према другој студији до 2020. године, чини се да филготиниб доноси благотворне промене које могу смањити активацију имунолошког система код ХИВ болести.

Пефицитиниб (АСП015К)

Пефицитиниб инхибира два специфична ензима, ЈАК 1 и ЈАК 3, и тренутно се истражује за лечење реуматоидног артритиса.

Статус

Покуси фазе 3 су завршени и произвођач је ФДА поднео нову пријаву за лек. Овај лек је одобрен за лечење реуматоидног артритиса у Јапану под брендом Смираф.

Издвајамо из истраживања

• Показано је да лек побољшава исходе РА у две студије фазе-2б.
• Два испитивања фазе 3 показала су да пефицитиниб може побољшати исходе код људи са РА који нису добро реаговали на друге лекове и имају умерено до озбиљно активну болест.
• Студије сугеришу да је пефицитиниб супериорнији од плацеба у смањењу симптома и сузбијању оштећења зглобова.
• Било је добро подношљиво и имало је позитивне резултате који су остали доследни током целог трајања једногодишње студије.

Итацитиниб (ИНЦБ039110)

Итацитиниб је под истрагом као третман за:

• Псоријаза плака
• Хронична болест трансплантата против домаћина

Такође је предложено као могућа терапија за ЦОВИД-19 због специфичних ефеката на имуни систем.

Статус

Тренутно су у току испитивања фазе 2 за испитивање ефикасности и сигурности Итацитиниба за лечење псоријазе плака. Лек је прешао у фазу 3 за хроничну болест трансплантата против домаћина, упркос неуспеху у испитивањима за акутни облик овог стања.

Од средине 2020. године истраживање ЦОВИД-19 још није почело.

Истакните истраживање

Студија фазе 2 објављена 2016. године показала је значајно побољшање у процени симптома псоријазе плака.

Аброцитиниб (ПФ-04965842)

Аброцитиниб је орални селективни инхибитор ЈАК1 који се тренутно истражује за лечење:

• Псоријаза плака
• Атопијски дерматитис, умерен до тежак, код одраслих и адолесцената
• Витилиго
• Алопециа Ареата
• Аутоимуне болести са учешћем ЈАК1

Статус

Овај лек још увек није одобрен ни за какву употребу. У јуну 2020. године започета су клиничка испитивања фазе 2, фазе 2б и фазе 3 за аброцитиниб као третман за атопијски дерматитис. Завршено је најмање једно испитивање фазе 2 за псоријазу плака. Остале потенцијалне употребе су у ранијим фазама студија.

Издвајамо из истраживања

• Аброцитиниб је завршио најмање једну фазу 2 студије која је показала да побољшава симптоме и да се добро подноси.
• Истраживање студије Британске асоцијације дерматолога из 2017. године открило је да се аброцитиниб добро подносио и ефикасно побољшао симптоме псоријазе умерених до тешких плакова.
• Студија из 2018. године указала је да би лек могао бити користан код запаљенских болести уопште. Други рад те године наводи доказе из студија на животињама који сугеришу да се аброцитиниб проучава за аутоимуне болести.

СХР0302

Верује се да је СХР0302 високо селективни инхибитор ЈАК1, ЈАК2 и ЈАК3. Истражује се као могући третман за:

• Реуматоидни артритис
• Анкилозни спондилитис
• Лупус
• кронова болест
• Улцеративни колитис
• Алопеција ареата
• Атопијски дерматитис
• Миопролиферативне новотворине (врста рака крви)
• Фиброза јетре (болест јетре)

Статус

Овај лек још увек није одобрен ни за какву употребу. У мају 2020. године истраживачи из САД-а и Кине покренули су клиничка испитивања фазе 2 за алопецију ареата, а кинески истраживачи започели су испитивање фазе 1 за оштећење јетре. У јуну 2020. године започета су испитивања фазе 2 и 3 за анкилозирајући спондилитис.

У 2019. години започета су клиничка испитивања фазе 2 за улцерозни колитис и Кронову болест. Лек је такође достигао фазу 2 испитивања за атопијски дерматитис. Очекује се да ће се испитивања фазе 3 за реуматоидни артритис завршити 2022. године. Прелиминарно истраживање лупуса започело је.

Издвајамо из истраживања

До сада је закључено и објављено врло мало истраживања о овом леку.

• Студија из Кине из 2019. године сугерисала је да СХР0302 може инхибирати раст миопролиферативних неоплазми и смањити упалу мењањем сигналног пута ЈАК-СТАТ. Међутим, ови ефекти су били слабији од Јакафијевих.
• Студија из 2016. године показала је да СХР0302 може ублажити фиброзу јетре циљањем функција хепатичних звездастих ћелија.
• Студија из 2016. године показала је да је лек извршио бројне потенцијално корисне промене у имунолошкој функцији код пацова са артритисом изазваним лековима.

БМС-986165

БМС-986165 се тренутно проучава за лечење:

• Псоријаза плака (умерена до тешка)
• кронова болест
• Улцеративни колитис
• Псоријатични артритис
• Лупус
• Аутоимуну болест

Статус

Средином 2020. године, овај лек је био у фази 3 испитивања псоријазе плака; испитивања фазе 2 за Црохнову болест, псоријатични артритис, лупус и улцерозни колитис; и испитивања фазе 1 за аутоимуне болести уопште.

Издвајамо из истраживања

• Подаци студија ИИ фазе показују да је лек био ефикасан у ублажавању симптома код људи са псоријазом плака који су узимали 3 мг или мање дневно током периода од 12 недеља.
• Студија из 2019. године наводи да је БМС-986165 јединствен међу инхибиторима ЈАК и да може имати својства која га чине посебно ефикасним против аутоимуних болести.

Зашто цевоводни лекови имају називе сличне коду?

У најранијим фазама, нови лек добија алфанумеричко име. Касније му се додељује генеричко име. Једном када га одобри ФДА, произвођач му даје име марке. Имена лекова се обично пишу са именом бренда, а са генеричким именом у загради.

Могући нежељени ефекти

Сви лекови имају могуће нежељене ефекте. Сваки ЈАК инхибитор има своју јединствену листу потенцијалних нежељених догађаја.

Међутим, има и неких који се деле међу њима. Неки уобичајени могу нестати након што се тело навикне на лекове. Други могу потрајати и имати озбиљније последице.

Заједнички

Уобичајени нежељени ефекти који могу нестати употребом укључују:

• Пролив
• Главобоља
• Симптоми прехладе, попут грла у грлу или цурења или зачепљења носа
• Вртоглавица
• Лака модрица
• Добијање на тежини
• Надимање и гасови
• Умор

Краткоћа даха и друге озбиљне и трајне нежељене ефекте треба пријавити лекару. Неким се може управљати путем начина живота и лекова, док другима треба промена лекова.

Сузбијање имуног система

Слично биолошким препаратима и традиционалним ДМАРД-овима, ЈАК инхибитори потискују имуни систем. Иако их то чини корисним, то значи да могу такође повећати рањивост на озбиљне инфекције - посебно инфекције горњих дисајних путева и уринарног тракта.

У клиничким студијама неки људи су обољели од туберкулозе (ТБ), врло озбиљне бактеријске инфекције плућа. Људи који узимају инхибиторе ЈАК такође имају повећан ризик од херпес зостер, вирусне инфекције која узрокује болан осип.

Ако престанете да користите ове лекове због инфекције, имунолошки систем би се требао вратити у нормалу и поново почети спречавати инфекције.

Неки људи могу имати повећани ризик од рака, јер лекови инхибитор ЈАК блокирају имунолошке процесе одговорне за спречавање тумора.

Остало

Инхибитори ЈАК такође могу код неких људи да изазову анемију (низак број црвених ћелија). То је због начина на који утичу на протеине који су телу потребни за стварање црвених крвних зрнаца.

Инхибитори ЈАК су такође познати по смањењу броја белих крвних зрнаца, стању које се назива лимфопенија.

Ови лекови могу утицати и на број холестерола.Ваш лекар ће можда морати да препише статин, као што је Липитор (аторвастатин), за регулацију холестерола.

Могу се појавити крвни угрушци, што резултира повећаним ризиком од кардиоваскуларних догађаја, дубоке венске тромбозе и плућне емболије.

Оштећење јетре је такође могућа нежељена реакција код употребе инхибитора ЈАК. А ови лекови су контраиндиковани код пацијената са дивертикулитисом, јер могу довести до вискозне перфорације.

Реч од врло доброг

Ако имате аутоимуно стање и добро вам иде код старијих лекова (као што су биолошки или метотрексат), вероватно вам није потребан ЈАК инхибитор. Међутим, ако нисте имали успеха са старијим третманима, ЈАК инхибитор може пружити потребно олакшање.

Ови лекови су прилично нови, а истраживачи тек уче о њиховој дугорочној сигурности.Можете разговарати са својим лекаром да бисте видели да ли их можете узимати заједно са другим лековима и суплементима (могуће су интеракције) и пријавити било какве забрињавајуће или трајне нежељене ефекте.

Шта је у цевоводу за лечење РА?