Наследне и стечене генске мутације: разлике у раку

Разлика између наследних (заметних линија) и стечених (соматских) мутација гена у раку може довести до велике забуне. Ово је нарочито тачно ако истовремено чујете о генетском тестирању на генетску предиспозицију за рак, а такође и о генетском тестирању мутација које се могу лечити код већ присутног карцинома.

Соматске мутације су оне које се стекну у процесу формирања рака и нису присутне при рођењу. Не могу се пренети деци и присутни су само у ћелијама погођеним раком. Циљане терапије су сада доступне за многе генске мутације пронађене у туморима који често могу да контролишу раст карцинома (бар на одређено време).

Мутације заметних линија, за разлику од њих, наслеђују се од мајке или оца и повећавају шансу да особа развије рак. С тим у вези, постоји преклапање између њих двоје што доводи до додатне забуне. Погледаћемо тачно шта је мутација гена, карактеристике наследних и стечених мутација и даћемо примере који су вам можда познати.

Мутације гена и рак

Генске мутације су важне за развој карцинома, као што је онакумулацијамутација (оштећење ДНК) које резултирају стварањем карцинома. Гени су сегменти ДНК, а ови сегменти су пак нацрт за производњу протеина.

Не повећавају све мутације гена ризик од развоја карцинома, већ управо мутације гена одговорних за раст ћелија (покретачке мутације) могу довести до развоја болести. Неке мутације су штетне, неке не узрокују никакве промене, а неке су заправо корисне.

Гени се могу оштетити на више начина. Основе које чине окосницу ДНК (аденин, гванин, цитозин и тимин) су шифра која се тумачи. Свака три база су повезана са одређеном аминокиселином. Протеини, пак, настају ланцима аминокиселина.

Поједностављено, мутације могу укључивати супституцију, брисање, додавање или преуређивање базних парова. У неким случајевима делови два хромозома могу се заменити (транслокација).

Врсте мутација гена и рак

Постоје два примарна типа гена који су укључени у развој рака:

Онкогени: Протоонкогени су гени који су нормално присутни у телу и кодирају раст ћелија, с тим што је већина ових гена „активна“ првенствено током развоја. Када се мутирају, протоонкогени се претварају у онкогене, гене који кодирају протеине који покрећу раст ћелија касније у животу када би обично мировали. Пример онкогена је ген ХЕР2 који је присутан у знатно повећаном броју у отприлике 25% тумора рака дојке, као и неких тумора рака плућа.

Гени за супресију тумора: Гени за супресију тумора кодирају протеине који у суштини имају антиканцерогено дејство. Када су гени оштећени (види доле), ови протеини могу или поправити штету или довести до смрти оштећене ћелије (тако да не може да настави да расте и постаје малигни тумор). Неће сви који су изложени канцерогенима развити рак, а присуство гена за супресију тумора део је разлога зашто је то случај. Примери гена за супресију тумора укључују БРЦА гене и п53 ген.

Обично (али не увек) комбинација мутација онкогена и гена за супресију тумора доводи до развоја карцинома.

Како настају мутације гена

Гени и хромозоми могу бити оштећени на више различитих начина. Могу се оштетити директно, на пример зрачењем, или индиректно. Супстанце које могу изазвати ове мутације називају се канцерогенима.

Иако канцерогени могу изазвати мутације које започињу процес стварања (индукције) рака, друге супстанце које саме нису канцерогене могу довести до прогресије (промотери). Пример је улога никотина у раку. Чини се да никотин сам по себи није индуктор рака, али може поспешити развој карцинома након излагања другим канцерогенима.

Мутације се такође јављају често због нормалног раста и метаболизма тела. Сваки пут када се ћелија подели постоји шанса да се догоди грешка.

Епигенетика

Постоје и неструктурне промене које су важне за рак. Подручје епигенетике разматра промене у експресији гена које нису повезане са структурним променама (попут метилације ДНК, модификације хистона и интерференције РНК). У овом случају, „слова“ која чине код који се тумачи су непромењена, али ген може бити суштински укључен или искључен. Охрабрујућа тачка која је произашла из ових студија је да епигенетске промене (за разлику од структурних промена) у ДНК понекад могу бити реверзибилне.

Како наука о геномици рака напредује, вероватно ћемо сазнати много више о одређеним канцерогенима који доводе до рака. Већ је утврђено да у неким случајевима „генетски потпис“ тумора сумња на одређени фактор ризика. На пример, одређене мутације су чешће код људи који пуше и који развијају рак плућа, док се друге мутације често примећују код никад пушача који развију болест.

Соматске (стечене) мутације гена у раку

Соматске генске мутације су оне које се стекну након рођења (или барем након зачећа, јер се неке могу јавити током развоја плода у материци). Присутни су само у ћелијама које постају малигни тумор, а не у свим ткивима тела. Соматске мутације које се јављају рано у развоју могу утицати на више ћелија (мозаицизам).

Соматске мутације се често називају мутацијама покретача јер покрећу раст карцинома. Последњих година развијени су бројни лекови који циљају ове мутације да би контролисали раст карцинома. Када се открије соматска мутација за коју је развијена циљана терапија, она се називаизводљивмутација. Подручје медицине познато као прецизна медицина резултат је лекова попут овог који су дизајнирани за специфичне мутације гена у ћелијама карцинома.

Када говорите о овим терапијама, можда ћете чути термин „геномске промене“, јер нису све промене мутације саме по себи. На пример, неке генетске промене састоје се од преуређивања и више.

Неколико примера геномских промена у раку укључују:

• ЕГФР мутације, АЛК преуређења, РОС1 преуређења, МЕТ и РЕТ код карцинома плућа
• БРАФ мутације у меланому (такође се налазе код неких карцинома плућа)
• ХЕР2 циљане терапије за рак дојке
• инхибитори мТОР за рак бубрега

Гермлине (наследне) мутације гена у раку

Мутације заметних линија су оне које се наслеђују од мајке или оца и присутне су у време зачећа. Термин „заметна линија“ настаје услед мутација присутних у јајима и сперматозоидима који се називају „полне ћелије“. Ове мутације су у свим ћелијама тела и остају током живота.

Понекад се мутација догоди у време зачећа (спорадичне мутације) тако да се не наслеђује од мајке или оца, већ се може пренети на потомство.

Мутације заметних линија могу бити аутосомно доминантне (ако родитељ има мутацију постоји 50-50 шанси да дете наследи мутацију) или аутосомно рецесивне (у просеку ће свако четворо деце наследити мутацију).

Мутације заметних линија такође се разликују у својој „продорности“. Продирање гена односи се на проценат људи који носе одређену варијанту гена који ће изразити „особину“. Нису сви који носе БРЦА мутацију или неку од других генских мутација које повећавају ризик од рака дојке развијају рак дојке због „непотпуне пенетрације“.

Поред разлика у пенетрацији са специфичном генском мутацијом, постоји и разлика у пенетрацији кроз генске мутације које повећавају ризик од рака. Код неких мутација ризик од рака може бити 80%, док код других ризик може бити само незнатно повећан.

Високу и ниску пенетрацију је лакше разумети ако размишљате о функцији гена. Ген обично кодира одређени протеин. Протеин који је резултат абнормалног „рецепта“ може бити само мало мање ефикасан у обављању свог посла или можда неће бити у стању да ради свој посао.

Специфична врста мутације гена, попут БРЦА2 мутација, може повећати ризик од низа различитих карцинома (заправо постоји много начина на које ген БРЦА2 може бити мутиран).

Када се рак развије услед мутација заметних линија, они се сматрају наследним карциномима, а сматра се да су мутације заметних линија одговорне за 5% до 20% карцинома.

Израз „породични рак“ може се користити када особа има познату генетску мутацију која повећава ризик или када се сумња на мутацију или другу промену на основу груписања карцинома у породици, али тренутно тестирање није у стању да идентификује мутацију. Наука око генетике карцинома брзо се шири, али на много начина још у повојима. Вероватно ће се наше разумевање наследног / породичног рака значајно повећати у блиској будућности.

Студије удруживања широм генома (ГВАС) такође могу открити. У неким случајевима повећан ризик може представљати комбинација гена, укључујући гене који су присутни у значајном делу популације. ГВАС проучава читав геном људи са особином (као што је рак) и упоређује то са особама без те особине (као што је рак) како би тражио разлике у ДНК (полиморфизми једног нуклеотида). Већ су ове студије откриле да стање за које се раније сматрало да је углавном еколошко (дегенерација макуле са старењем) заправо има врло јаку генетску компоненту.

Преклапање и забуна

Између наследних и стечених мутација може доћи до преклапања, што може довести до знатне забуне.

Специфичне мутације могу бити соматске или клицине

Неке мутације гена могу бити наследне или стечене. На пример, већина мутација гена п53 је соматска или се развија током одрасле доби. Много ређе, мутације п53 могу се наследити и довести до синдрома познатог као Ли-Фраумени синдром.

Нису све циљане мутације соматске (стечене)

ЕГФР мутације са раком плућа обично су соматске мутације стечене у процесу развоја карцинома. Неки људи који се лече инхибиторима ЕГФР развијају мутацију резистенције познату као Т 790М. Ова „секундарна“ мутација омогућава ћелијама рака да заобиђу блокирани пут и поново расту.

Када се пронађу мутације Т 790М код људи који нису лечени инхибиторима ЕГФР, они би могли представљати мутације заметних линија, а људи који имају мутације заметне линије Т 790М и никада нису пушили вероватније ће развити рак плућа од оних без мутације који пушили.

Ефекат мутација клице на лечење

Чак и када су соматске мутације присутне у тумору, присуство мутација заметних линија може утицати на лечење. На пример, неки третмани (ПАРП инхибитори) могу имати релативно мало користи међу људима са метастатским раком уопште, али могу бити ефикасни код оних који имају БРЦА мутације.

Интеракција наследних и соматских генских мутација

Додајући додатну конфузију, сматра се да наследне и соматске мутације гена могу да делују у развоју карцинома (карциногенеза), као и у прогресији.

Генетско тестирање наспрам геномског тестирања са раком дојке

Генетско тестирање у окружењу рака дојке било је посебно збуњујуће и сада се понекад назива генетским тестирањем (када се траже наследне мутације) или геномским тестирањем (када се траже стечене мутације, као што је утврђивање да ли су одређене мутације присутне у тумора дојке који повећавају ризик од рецидива, па би зато предложио да се примени хемотерапија).

Реч од врло доброг

Учење о разликама између наследних и стечених мутација гена је збуњујуће, али веома важно. Ако имате вољену особу којој је речено да има мутацију гена у тумору, можда ћете се уплашити да бисте такође могли бити изложени ризику. Корисно је знати да већина ових мутација није наследна и стога не повећава ризик. С друге стране, свест о мутацијама заметних линија омогућава људима могућност генетског тестирања када је то потребно. У неким случајевима се тада могу предузети радње како би се смањио ризик. Људи који имају мутацију заметне линије и надају се да ће смањити ризик од развоја рака сада се називају преживелима (преживели ПРЕ расположење за рак).